Un studiu realizat de cercetători spanioli indică o nouă perspectivă conceptuală în farmacologie: una care consideră metabolismul medicamentelor nu ca pe un un proces nedorit, care degradează şi elimină molecula terapeutică din organism, ci mai degrabă ca pe unul cu potenţiale avantaje din punct de vedere terapeutic.
Odată intrate în organism, medicamentele, pe lângă faptul că îşi îndeplinesc funcţia terapeutică, sunt transformate biochimic prin acţiunea mecanismelor metabolice, proces care facilitează expulzarea lor. Această biotransformare duce la o dispariţie treptată a medicamentului, care este transformat în metaboliţii săi.
Aceştia, la rândul lor, pot atinge concentraţii ridicate în organism şi prezintă, de asemenea, o activitate biologică care poate fi diferită de cea a medicamentului original.
Altfel spus, metaboliţii şi medicamentul coexistă în organism şi pot provoca efecte diferite de cele obţinute cu moleculele individuale.
O echipă de oameni de ştiinţă spanioli spune că acesta este şi cazul medicamentului rucaparibul, utilizat în chimioterapie pentru cancerele ovarian, de sân şi, mai recent, cancerul de prostată.
Medicamentul face parte dintr-un grup de molecule concepute pentru a trata mai multe tipuri de cancere care prezintă alterări în repararea ADN-ului.
Mai exact, aceste molecule sunt inhibitori ai enzimei PARP1, implicată în procesul de reparare a mutaţiilor din materialul genetic.
Un studiu condus de cercetători de la programul Oncobell al Institutului de Cercetare Biomedicală Bellvitge (IDIBELL), ProCure al Institutului Catalan de Oncologie (ICO), şi de la Institutul de Chimie Avansată din Catalonia (IQAC-CSIC ), a arătat că medicamentul rucaparib şi principalul său metabolit M324 prezintă activităţi diferite.
Publicată recent în revista Cell Chemical Biology, cercetarea a analizat acest medicament şi M324, făcând predicţii computaţionale a activităţii metabolitului.
Articolul descrie sinteza M324 şi testul biologic al acestuia, demonstrând că medicamentul şi metabolitul său au activităţi diferenţiate şi acţionează sinergic, potenţându-se împreună în unele linii celulare de cancer de prostată.
În mod surprinzător, M324 reduce acumularea de proteine α-sinucleină (o componentă importantă a corpilor Lewy) în neuronii derivaţi de la pacienţii cu Parkinson, o boală neurodegenerativă caracterizată printr-o tulburare de mişcare şi în care neuronii nu produc cantităţi suficiente din neurotransmiţătorul dopamină.
În mod specific, sinergia demonstrată între acest medicament şi M324 în liniile celulare de cancer de prostată ar putea avea un impact asupra studiilor clinice pentru stadiile avansate ale acestui tip de cancer.
Pe de altă parte, faptul că M324 este capabil să reducă acumularea anormală de α-sinucleină în neuronii derivaţi din celulele stem ale unui pacient cu Parkinson evidenţiază potenţialul terapeutic al acestui metabolit şi posibila sa aplicare farmacologică pentru tratamentul acestei boli neurodegenerative.
Cercetătorii au folosit metode computaţionale şi experimentale pentru a caracteriza în mod cuprinzător şi pentru prima dată farmacologia moleculei M324.
Ei au făcut predicţii asupra activităţii diferite a medicamentului original şi a produsului său, care se traduce prin spectre diferite ale modelului de fosforilare a proteinelor celulare.
Echipa a sintetizat metabolitul M324, ceea ce a permis verificarea experimentală a predicţiei computaţionale în teste biologice şi celulare.
Rezultatele obţinute ar putea avea implicaţii pentru tratamentul clinic cu acest medicament şi ar putea deschide noi oportunităţi pentru descoperirea medicamentelor.
În concluzie, studiul indică o nouă perspectivă conceptuală în farmacologie: una care consideră metabolismul medicamentelor nu ca fiind un proces nedorit care degradează şi elimină molecula terapeutică din organism, ci mai degrabă ca unul cu potenţiale avantaje din punct de vedere terapeutic.
Cercetarea evidenţiază importanţa caracterizării activităţii metaboliţilor medicamentelor pentru a înţelege în mod cuprinzător răspunsul clinic al acestora şi pentru a-l aplica în medicina de precizie.
