Cazurile rare în care infecţia cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) intră în remisie pe termen lung după tratamente pentru alte boli continuă să ofere indicii valoroase despre cum ar putea fi controlat virusul fără terapie zilnică. Un nou raport descrie un pacient care a rămas fără virus detectabil la ani distanţă de la un transplant de celule stem, sugerând că rezistenţa genetică completă nu este neapărat necesară pentru un efect durabil.
Un bărbat din Germania se află în remisie de la infecţia cu HIV la şase ani după ce a primit un transplant de celule stem pentru tratarea unei forme agresive de leucemie.
Este al şaptelea pacient cunoscut care a atins o remisie HIV de lungă durată. Pacientul, numit în literatura de specialitate cazul „Berlin 2” (B2), a primit celule stem de la un donator care avea o singură copie a unei mutaţii genetice asociate cu rezistenţa la HIV, spre deosebire de cele două copii întâlnite la donatorii altor pacienţi aflaţi în remisie.
Rezultatele sunt descrise într-un articol coordonat de specialişti de la Charité - Universitätsmedizin Berlin (Germania) şi publicat în revista Nature, pe 1 decembrie.
În acest caz, prezenţa unei singure copii a mutaţiei protectoare a fost considerată suficientă pentru o protecţie temporară, ceea ce ridică întrebări despre mecanismele exacte prin care virusul a fost eliminat din organism. Autorii arată că remisia de lungă durată poate apărea chiar şi atunci când celulele transplantate nu au două copii ale mutaţiei protectoare. Acest caz deschide o nouă direcţie de cercetare pentru înţelegerea posibilităţilor de vindecare a infecţiei cu HIV.
HIV este un virus deosebit de persistent, care atacă celulele imune şi slăbeşte apărarea organismului, crescând vulnerabilitatea la alte infecţii. Tratamentul este dificil deoarece virusul suferă rapid mutaţii şi poate dezvolta rezistenţă la medicamente dacă terapia nu este menţinută corect.
HIV foloseşte un receptor numit CCR5 pentru a se lega de celulele gazdă şi a pătrunde în acestea. După intrare, virusul îşi integrează ADN-ul în genomul celulei. Acesta poate rămâne inactiv în unele celule imune cu viaţă lungă, formând un „rezervor” latent care persistă ani de zile. Aceste rezervoare sunt practic invizibile pentru sistemul imunitar şi nu sunt eliminate de terapia antiretrovirală (ART), care împiedică replicarea virusului. Dacă un pacient întrerupe ART, virusul rămas în rezervor se poate reactiva şi relansa infecţia.
Transplanturile complete de celule stem au demonstrat că pot reduce aceste rezervoare latente de virus. În primul rând, pacientul primeşte chimioterapie agresivă, care distruge o mare parte din sistemul imunitar, inclusiv multe dintre celulele ce conţin genomul HIV latent. Ulterior, transplantul de celule stem reface sistemul imunitar de la zero. Noile celule pot identifica puţinele zone în care virusul mai persistă şi le pot elimina printr-un fenomen numit răspuns grefă-împotriva-rezervorului HIV.
În cinci dintre cele şapte cazuri cunoscute de remisie HIV pe termen lung - pacienţii Berlin, Londra, Duesseldorf, Geneva, New York şi City of Hope (California) - donatorii aveau două copii ale unei mutaţii rare, CCR5 Δ32. Această mutaţie „strică” practic receptorul CCR5 de care HIV are nevoie pentru a intra în celule. Cu două copii mutate (una moştenită de la fiecare părinte), celulele imune donate nu mai au receptori CCR5 funcţionali, împiedicând virusul să găsească noi „porţi” de intrare şi să îşi creeze noi rezervoare celulare latente, „zonele ascunse” în care virusul supravieţuieşte.
Cazul B2 avea o singură copie a mutaţiei CCR5 Δ32, moştenită de la unul dintre părinţi, şi a fost diagnosticat cu HIV în 2009. În 2015 s-a îmbolnăvit şi a fost diagnosticat cu leucemie mieloidă acută (LMA). Medicii au găsit un donator compatibil de celule stem care avea, la rândul său, o singură copie a mutaţiei. B2 a urmat chimioterapie şi a primit un transplant complet de celule stem în acelaşi an. Starea acestuia s-a îmbunătăţit, iar în 2018, împotriva recomandărilor medicale, a întrerupt ART. Acesta este momentul de la care se calculează perioada de remisie.
De atunci, nivelurile virusului au rămas nedetectabile în organism şi este posibil ca virusul să fi dispărut complet. Cazul sugerează că două copii ale CCR5 Δ32 nu sunt obligatorii pentru o remisie durabilă după transplant şi că răspunsul grefă-împotriva-rezervorului HIV ar putea funcţiona şi prin alte mecanisme.
Ideea este susţinută şi de al şaselea pacient, un bărbat din Geneva, al cărui donator de celule stem nu avea deloc varianta CCR5 Δ32. El a întrerupt ART în 2021 şi se afla în remisie la momentul raportării. Pe de altă parte, doi pacienţi din Boston care au primit transplanturi de celule stem de la donatori cu CCR5 obişnuit au avut reapariţia virusului, ceea ce arată că este nevoie de investigaţii suplimentare pentru a înţelege de ce remisia se menţine în unele cazuri dar nu şi în altele.
Procedura cu celule stem CCR5 Δ32 este puţin probabil să devină tratament standard pentru pacienţii cu HIV. Chimioterapia şi transplantul complet sunt intervenţii foarte solicitante, cu risc relativ mare de complicaţii pe termen lung şi chiar de deces. Totuşi, succesul acestor cazuri poate orienta dezvoltarea unor tratamente care să folosească mecanisme similare.
Cazurile pacientului din Geneva şi cel mai recent, B2, sunt importante deoarece mută accentul de la identificarea unor donatori extrem de rari către către posibilitatea de a reproduce prin alte metode reducerea rezervorului viral, protecţia parţială mediată de CCR5 şi răspunsul grefă-împotriva-rezervorului HIV. Autorii notează că aceste efecte ar putea fi atinse prin tratamente medicamentoase şi editare genetică, cercetările fiind deja în desfăşurare în această direcţie.
În articolul din Nature, cercetătorii concluzionează că în cazul pacientului Berlin 2, reducerea substanţială a rezervorului viral persistent a fost asociată cu remisia HIV chiar şi în lipsa unei rezistenţe complete mediate de CCR5Δ32, subliniind importanţa strategiilor care vizează controlul şi eliminarea acestui rezervor pentru obţinerea unei remisii pe termen lung.
