Oamenii de ştiinţă au descoperit patru programe coordonate de expresie genică în celulele imune din tumorile gliomatice, inclusiv două care ar putea duce la rezistenţa la imunoterapie.
Imunoterapia a revoluţionat tratamentul multor tipuri de cancer, dar tumorile cerebrale precum gliomul rămân deosebit de dificil de tratat, în parte pentru că suprimă puternic răspunsurile imunitare.
Noi descoperiri ale cercetătorilor de la Institutul Broad al MIT şi Harvard şi Institutul pentru cercetarea cancerului Dana-Farber (DFCI) ar putea contribui la eficientizarea imunoterapiilor pentru cancerul cerebral.
Echipa a analizat aproape 200.000 de celule imunitare individuale numite celule mieloide din eşantioane tumorale de la pacienţi cu gliom, cel mai frecvent şi agresiv tip de cancer cerebral primar.
Într-un nou studiu publicat în revista Nature, cercetătorii au găsit patru „programe” de expresie genică - seturi de gene cu activitate coordonată - care fie suprimă sistemul imunitar, fie îl fac mai activ. Ei au descoperit, de asemenea, că pacienţii trataţi cu dexametazonă, un tratament obişnuit pentru pacienţii cu cancer cerebral, prezentau semne ale unuia dintre programele imunosupresoare, sugerând că acest medicament ar putea reduce eficacitatea imunoterapiei.
Echipa spune că definirea şi înţelegerea a ceea ce conduce aceste programe ar putea ajuta, pe viitor, cercetătorii să le vizeze cu noi medicamente pentru a forma sau reduce anumite părţi ale sistemului imunitar, pentru a îmbunătăţi răspunsul pacienţilor la imunoterapie.
„Acest studiu ne oferă datele de care avem nevoie pentru a crea strategii de ţintire mieloidă pentru a modula aceste programe şi pentru a face imunoterapiile mai eficiente pentru pacienţii cu tumori cerebrale”, a declarat dr. Tyler Miller, coautor principal al studiului şi rezident în patologie clinică la spitalul general din Massachusetts.
Aceste semnături genetice oferă o foaie de parcurs pe care domeniul o poate utiliza pentru a studia celulele mieloide şi modul în care acestea influenţează modul în care tumorile cerebrale răspund la terapie, potrivit autorului principal al studiului, Bradley Bernstein, membru al institutului Broad şi preşedinte al departamentului de biologie a cancerului la DFCI.
Clusterizarea celulelor
Văzând că imunoterapia funcţiona pentru alte tipuri de cancer, dar eşua, tratament după tratament, la pacienţii cu glioame, echipa şi-a propus să o îmbunătăţească în cazul cancerului cerebral.
Cercetătorii s-au concentrat asupra celulelor mieloide, care reprezintă până la jumătate din celulele din multe tumori cerebrale şi pot suprima sistemul imunitar, împiedicând imunoterapiile să funcţioneze bine. Folosind secvenţierea ARN unicelulară, care sondează expresia genelor în celule individuale, laboratorul Broad a examinat aproape 200.000 de celule din 85 de glioame diferite.
Pentru a face acest lucru, echipa a folosit o abordare diferită a analizei celulelor unice. Oamenii de ştiinţă analizează de obicei datele referitoare la o singură celulă prin gruparea celulelor similare în funcţie de expresia genelor legate de tipul de celulă, dar această abordare poate trece cu vederea caracteristici precum modelele de expresie genică legate de activităţile unei celule, care sunt importante în cazul celulelor mieloide.
Astfel, cercetătorii au utilizat o metodă, dezvoltată la Broad Institute în 2019, numită factorizare cuplată a matricelor non-negative (cNMF), care poate defini celulele în mod independent prin identitatea şi activitatea lor. cNMF se foloseşte la analiza datelor multi-omice (bioinformatică) - ajută la combinarea diferitelor tipuri de date biologice, de exemplu, expresia genică şi metilarea ADN-ului, pentru a identifica tipare comune.
În domeniul biologiei medicale, CNMF este utilizată pentru integrarea şi analiza datelor multi-omice, precum şi descoperirea unor tipare (modele latente) din seturi de date complexe, cum ar fi cele din genomică, transcriptomică, proteomică, epigenetică şi imagistică medicală.
Cu această abordare, echipa a identificat patru programe care modelează sistemul imunitar. În două, sistemul imunitar era inflamator; era activat şi încerca potenţial să atace tumora. Celelalte două programe, găsite în tumorile avansate, erau imunosupresive, închizând parţial sistemul imunitar şi împiedicând capacitatea acestuia de a lupta împotriva cancerului.
Perspective de tratament
Unul dintre programele imunosupresoare a apărut la pacienţii care fuseseră trataţi cu dexametazonă, un steroid utilizat frecvent pentru a reduce umflarea/inflamaţia creierului atunci când un pacient dezvoltă primele simptome şi înainte de a primi imunoterapie. Deşi oamenii de ştiinţă ştiau că dexametazona este imunosupresoare, ei au crezut anterior că acest lucru se datorează în principal efectelor medicamentului asupra celulelor T, dar noile descoperiri sugerează că medicamentul are, de asemenea, un impact puternic asupra celulelor mieloide şi că dexametazona ar trebui să fie prescrisă cu mai multă moderaţie pentru a îmbunătăţi eficacitatea imunoterapiilor.
„Sperăm că acest lucru va stimula studii suplimentare pentru a identifica modalităţi de a aborda edemul (umflarea creierului) folosind medicamente diferite şi, de asemenea, să ne gândim la modul în care proiectăm studiile clinice pe baza acestor rezultate”, a adăugat dr. Miller.
Împreună cu colegii săi, medicul-cercetător a creat în laborator organoizi - ansambluri tridimensionale de celule - din mostre de tumori ale pacienţilor, şi a tratat culturile cu dexametazonă. laboratorul a constatat că celulele mieloide din organoizi au continuat să exprime programele imunosupresoare mult timp după ce au eliminat medicamentul, sugerând că steroidul ar putea afecta răspunsul la imunoterapie chiar dacă este administrat pacienţilor pentru o perioadă scurtă de timp.
Folosind organoizii, cercetătorii au descoperit, de asemenea, că moleculele de semnalizare celulară, cum ar fi proteina inflamatorie IL-1β şi factorul de creştere TGF-β, au determinat tumorile să exprime celălalt program celular imunosupresor.
Pe baza acestor constatări, cercetătorii spun că, pe viitor, s-ar putea manipula cele patru programe cu ajutorul medicamentelor pentru a creşte eficienţa imunoterapiei.
Ei subliniază importanţa celulelor mieloide şi spun că rolul acestora ar trebui studiat şi în alte tumori şi populaţii de pacienţi.
