O nouă descoperire în domeniul oncologiei ar putea deschide drumul către tratamente mai sigure şi mai eficiente împotriva cancerului. Cercetătorii au dezvoltat un compus care blochează selectiv semnalul de creştere al celulelor canceroase, fără a dăuna ţesuturilor sănătoase, iar acest potenţial medicament a intrat deja în primele teste clinice pe oameni.
O echipă de la Francis Crick Institute, în colaborare cu compania Vividion Therapeutics, a identificat o nouă clasă de molecule capabile să oprească interacţiunea dintre gena RAS, una dintre cele mai frecvent implicate în apariţia cancerului, şi enzima PI3K, un element cheie în mecanismele care stimulează creşterea tumorală. Aceşti compuşi reprezintă o nouă clasă de medicamente care ar putea trata o gamă largă de cancere cu mutaţii genetice specifice.
Gena RAS are un rol central în controlul creşterii celulare, iar mutaţiile acesteia sunt implicate în aproximativ 20% dintre toate cazurile de cancer [1].
În mod normal, proteina RAS acţionează ca un „mesager” care transmite semnale de creştere, dar atunci când este modificată, aceasta rămâne activă permanent, determinând multiplicarea necontrolată a celulelor.
Totuşi, oprirea completă a activităţii RAS sau a enzimelor sale asociate poate produce efecte secundare severe, deoarece aceste căi de semnalizare sunt vitale şi pentru funcţionarea normală a organismului.
Un exemplu este enzima PI3K, care colaborează cu insulina în reglarea glicemiei - blocarea ei totală poate duce la hiperglicemie (creşterea nivelului de zahăr din sânge).
Pentru a evita aceste efecte, cercetătorii au combinat metode chimice şi biologice pentru a identifica molecule care pot întrerupe doar interacţiunea dintre RAS şi PI3K, fără a perturba alte funcţii ale enzimei.
Echipa de la Vividion a descoperit compuşi mici care se leagă ireversibil de o regiune de pe suprafaţa PI3K, împiedicând legarea de RAS, dar permiţând în continuare interacţiunea cu alte molecule implicate în procesele normale, cum ar fi cele din calea insulinei.
Testele efectuate pe şoareci cu tumori pulmonare cauzate de mutaţii ale genei RAS au arătat că tratamentul a oprit creşterea tumorilor fără a provoca hiperglicemie.
În plus, combinaţia acestui compus cu alte medicamente care acţionează asupra aceleiaşi căi de semnalizare a condus la o suprimare mai puternică şi de durată a tumorilor decât administrarea ca monoterapie a fiecărui medicament.
Rezultate similare au fost observate şi la şoareci purtători de tumori cu mutaţii ale genei HER2, frecvent implicată în cancerul de sân, ceea ce sugerează că noul compus ar putea fi eficient şi în alte tipuri de cancer, nu doar în cele determinate de RAS.
„De decenii încercăm să blocăm semnalizarea RAS fără a afecta funcţiile celulare normale. Acum, printr-o abordare chimică precisă, am reuşit să întrerupem selectiv interacţiunea cu PI3K, o strategie care ar putea transforma tratamentul multor tipuri de cancer”, a declarat Julian Downward, coordonatorul laboratorului de biologie oncogenă de la Francis Crick Institute, subliniind că această reuşită marchează un progres important în înţelegerea şi controlul mecanismelor genetice care favorizează dezvoltarea cancerului.
Medicamentul a intrat acum în prima fază de testare clinică la oameni, pentru a evalua siguranţa şi reacţiile adverse la pacienţi cu mutaţii în genele RAS şi HER2. Studiul va analiza şi eficienţa tratamentului atunci când este combinat cu alte terapii ţintite.
„Am găsit o modalitate de a opri semnalul de creştere al cancerului, lăsând în acelaşi timp celulele sănătoase să funcţioneze normal. Este un pas important spre terapii mai sigure şi mai eficiente”, a adăugat Matt Patricelli, director ştiinţific la Vividion Therapeutics, o companie biofarmaceutică aflată în stadiu clinic, deţinută integral, dar operând independent, de grupul Bayer AG.
Compania a anunţat că primul pacient a fost tratat în cadrul unui studiu clinic de fază I care evaluează VVD-159642, un inhibitor oral aflat în stadiu experimental, conceput pentru a acţiona asupra cancerelor determinate de mutaţiile genei RAS.
Noul studiu clinic de fază I (NCT06804824) va evalua siguranţa, tolerabilitatea, farmacocinetica, farmacodinamica şi activitatea antitumorală preliminară a medicamentului, administrat ca tratament unic (monoterapie) şi în combinaţie cu sotorasib sau trametinib, la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat.
Compania desfăşoară, de asemenea, studii clinice de fază I pentru un activator oral al genei KEAP1 în tumorile solide şi pentru un inhibitor oral al proteinei STAT3 în cancere solide şi hematologice.
Referinţe:
[1]. Ian A. Prior et al “The Frequency of RAS Mutations in Cancer”. Cancer Res (2020) 80 (14): 2969–2974.
