Un medicament deja folosit în practica medicală ar putea reprezenta o nouă speranţă pentru pacienţii cu boli genetice rare, potrivit unui studiu recent. Cercetătorii au descoperit că substanţa poate stabiliza structura unei proteine umane chiar dacă aceasta prezintă mutaţii diferite, un fenomen care ar putea schimba modul în care sunt dezvoltate tratamentele pentru bolile rare.
Studiul, publicat luni, în revista Nature Structural & Molecular Biology, este primul care demonstrează că un singur medicament poate acţiona asupra unui număr foarte mare de variante mutante ale unei proteine.
Cercetătorii au analizat receptorul V2 al vasopresinei (V2R) - hormonul antidiuretic (ADH) - esenţial pentru funcţionarea normală a rinichilor. Mutaţiile acestui receptor împiedică celulele renale să răspundă la hormonul vasopresină, ceea ce face ca rinichii să nu mai poată reţine apa în organism, ducând la producerea unei cantităţi mari de urină foarte diluată.
Această disfuncţie duce la o afecţiune rară numită diabet insipid de tip nefrogen (DIN, în engl., NDI) sau rezistenţă la arginin-vasopresină, caracterizată prin sete excesivă şi eliminarea unor cantităţi mari de urină diluată.
Boala afectează aproximativ o persoană din 25.000.
Echipa de cercetători a creat în laborator peste 7.000 de variante mutante ale receptorului V2R pentru a le testa comportamentul. Ulterior, au analizat mutaţiile întâlnite la pacienţi şi au descoperit că medicamentul tolvaptan, aprobat clinic pentru alte afecţiuni renale, a reuşit să restabilească nivelul normal al receptorului în aproape 87% dintre cazuri. Substanţa a corectat 60 dintre cele 69 de mutaţii cunoscute ca fiind cauzatoare de boală şi 835 dintre cele 965 de mutaţii prezise ca fiind patologice.
„În interiorul celulei, receptorul V2R trece printr-un sistem complex de control. Mutaţiile produc un blocaj care împiedică receptorul să ajungă la suprafaţa celulei, unde ar trebui să funcţioneze. Tolvaptan stabilizează temporar receptorul, permiţând sistemului celular să îl recunoască şi să îl transporte corect”, a explicat dr. Taylor Mighell, autor principal al studiului şi cercetător la Center for Genomic Regulation, din Barcelona, citat într-un comunicat.
Majoritatea bolilor rare au la bază mutaţii genetice, iar acelaşi gene poate fi afectată în multe moduri diferite. Această diversitate face dificilă dezvoltarea tratamentelor, deoarece puţini pacienţi împărtăşesc exact aceeaşi mutaţie, iar terapiile sunt de regulă concepute pentru mutaţii specifice. Astfel, tratamentele existente vizează mai ales ameliorarea simptomelor, şi nu cauza bolii.
Cercetătorii subliniază că, în acest caz, medicamentul funcţionează indiferent de localizarea mutaţiei, deoarece proteinele există în două forme - pliată (funcţională) şi nepliată (instabilă). Mutaţiile favorizează forma nepliată, iar medicamentul stabilizează forma pliată, astfel încât proteina să-şi recapete structura corectă.
Acest mecanism de acţiune face din tolvaptan un „şaperon farmacologic aproape universal” - o moleculă care poate interacţiona cu proteina defectă şi o poate stabiliza, indiferent de tipul de mutaţie.
Rezultatele sunt promiţătoare, având în vedere că aproximativ 40-60% dintre mutaţiile asociate bolilor rare afectează stabilitatea proteinelor.
Dacă studii viitoare vor demonstra că receptorii corectaţi prin tratament îşi recapătă funcţionarea normală, acest lucru ar putea deschide o nouă direcţie în dezvoltarea medicamentelor: în locul terapiilor concepute pentru fiecare mutaţie specifică, cercetările s-ar putea orienta către descoperirea unor molecule capabile să stabilizeze proteina în ansamblu.
Receptorul V2R face parte din familia receptorilor cuplaţi cu proteine G (GPCR), cea mai mare familie de receptori din corpul uman, care include aproximativ 800 de gene. Aceşti receptori sunt ţinta pentru o treime dintre medicamentele aprobate în prezent. Dacă acest mecanism se va dovedi eficient şi pentru alţi receptori GPCR, procesul de dezvoltare a medicamentelor pentru bolile genetice ar putea fi mult accelerat.
Specialiştii consideră că această descoperire ar putea transforma modul în care sunt abordate bolile rare. În locul unui proces laborios de identificare a moleculelor terapeutice personalizate, cercetătorii ar putea identifica medicamente cu rol universal de stabilizare, cu potenţial de a trata multiple forme ale aceleiaşi boli genetice.
„Dacă mecanismul descoperit se confirmă şi în cazul altor membri ai familiei GPCR, dezvoltatorii de medicamente ar putea evita procesul îndelungat de identificare a unor molecule terapeutice create special pentru fiecare mutaţie şi s-ar putea concentra pe găsirea unor şaperoni farmacologici generali sau universali, accelerând considerabil dezvoltarea tratamentelor pentru numeroase boli genetice”, a precizat profesorul Ben Lehner, cercetător la Institutul Catalan pentru Cercetare şi Studii Avansate (ICREA) şi şef de cercetare la Wellcome Sanger Institute (Hinxton, Marea Britanie) şi la Center for Genomic Regulation.
Imagine care arată structura moleculei de tolvaptan (marcată cu roşu) legată de structura receptorului V2R. Credit foto: Taylor Mighell / Center for Genomic Regulation.
