Îmbătrânirea creierului este însoţită de pierderea progresivă a conexiunilor dintre neuroni, un proces asociat cu declinul cognitiv şi cu apariţia demenţei. Cercetătorii încearcă să înţeleagă de ce aceste conexiuni devin vulnerabile odată cu vârsta. Un nou studiu oferă indicii că procesul ar putea fi legat de modul în care celulele din creier gestionează proteinele deteriorate.
Proteinele produse în interiorul neuronilor se acumulează mai rapid în creierul îmbătrânit, iar unele dintre ele ajung ulterior în alte tipuri de celule cerebrale. Acest fenomen ar putea contribui la degradarea conexiunilor dintre neuroni şi la procesele neurodegenerative asociate vârstei înaintate, potrivit unui studiu publicat în revista Nature.
Cercetarea a fost realizată de o echipă de la Stanford Medicine, cu sprijinul Knight Initiative for Brain Resilience.
Rezultatele sugerează o legătură între pierderea sinapselor - structuri care permit neuronilor să transmită informaţii şi care sunt esenţiale pentru gândire, învăţare şi memorie - şi scăderea capacităţii celulelor cerebrale de a descompune şi recicla proteinele deteriorate.
Studiul arată că proteinele localizate în sinapse sunt deosebit de vulnerabile la această problemă asociată îmbătrânirii.
La vârste înaintate, aceste proteine sunt degradate mult mai lent, tind să se adune în aglomerări proteice similare celor observate în bolile neurodegenerative şi ajung mai frecvent în microglie. Microglia reprezintă celulele imune ale creierului şi au rolul de a elimina sinapsele deteriorate.
Autorul principal al studiului, Ian Guldner, cercetător în cadrul Departamentului de Neurologie şi Ştiinţe Neurologice de la Stanford Medicine, a explicat că mai multe procese caracteristice îmbătrânirii ar putea fi interconectate.
În creierul uman, atât funcţia cognitivă, cât şi densitatea sinapselor scad odată cu vârsta. În acelaşi timp, microglia îşi pierde treptat funcţiile normale. Dacă aceste celule absorb proteinele deteriorate provenite din sinapse, încărcătura ar putea deveni excesivă şi ar putea afecta funcţionarea lor, cu efecte negative asupra sănătăţii creierului.
Pentru a studia durata de viaţă a proteinelor neuronale, cercetătorii au dezvoltat o metodă de marcare în două etape. Metoda a fost inspirată din cercetările asupra chimiei bioortogonale realizate de Carolyn Bertozzi, laureată a Premiului Nobel.
Echipa a modificat genetic o enzimă implicată în adăugarea aminoacizilor - unităţile din care sunt formate proteinele - în timpul procesului de sinteză proteică. În paralel, cercetătorii au creat un aminoacid artificial, absent în mod natural, care conţine un marker special. Enzima modificată ataşează acest aminoacid marcat proteinelor nou formate, ceea ce permite identificarea lor.
Prin această metodă, echipa a urmărit cât timp rămân active proteinele în creier înainte de a fi descompuse şi reciclate. Experimentele au fost realizate la şoareci aflaţi în trei etape ale vieţii: tinereţe (patru săptămâni), vârstă mijlocie (12 luni) şi bătrâneţe (24 de luni).
Imagini ale celulelor cerebrale de şoarece, cu neuronii marcaţi în roşu şi agregatele (aglomerări) de proteine în verde. Aceste agregate proteice apar mult mai frecvent la şoarecii vârstnici (dreapta) decât la cei tineri (stânga), fenomen care ar putea contribui la degradarea mai lentă a proteinelor deteriorate.
Rezultatele au arătat că, la şoarecii vârstnici, degradarea proteinelor durează în medie de două ori mai mult decât la animalele tinere sau de vârstă mijlocie. Acest lucru indică o scădere semnificativă a mecanismelor celulare care menţin echilibrul proteinelor.
În acelaşi timp, proteinele au avut o probabilitate mai mare de a forma aglomerate asemănătoare plăcilor, acumulări observate frecvent în numeroase boli neurodegenerative.
Cercetătorii consideră că aceste două fenomene ar putea fi legate. Proteinele ar putea deveni dificil de reciclat tocmai pentru că se aglomerează într-o formă mai mare, mai greu de degradat.
Analiza a arătat şi că proteinele sinaptice sunt afectate în mod particular de aceste modificări. Din motive care nu sunt încă înţelese, ele se degradează mai lent decât alte proteine neuronale în creierul îmbătrânit.
În plus, aceste proteine ajung mai des în microglie, celulele implicate în eliminarea sinapselor. Acest proces de „toaletare” a sinapselor este considerat un eveniment important în dezvoltarea bolii Alzheimer şi a altor afecţiuni neurodegenerative.
În interiorul microgliei, multe dintre proteinele provenite din sinapse au fost identificate în lizozomi, compartimente celulare specializate în degradarea proteinelor şi a altor componente. Alte cercetări au asociat deja disfuncţia lizozomilor cu apariţia bolilor neurodegenerative.
În ansamblu, rezultatele susţin ipoteza că degradarea defectuoasă a proteinelor ar putea juca un rol central în bolile neurodegenerative. Atunci când celulele nu mai pot elimina eficient proteinele deteriorate, acestea se acumulează în neuroni şi în microglie, unde pot perturba funcţionarea normală a celulelor.
Un aspect încă neclar este motivul pentru care proteinele sinaptice sunt deosebit de vulnerabile la această degradarea mai lentă şi dacă acest lucru explică de ce sinapsele sunt printre primele structuri afectate în bolile neurodegenerative.
Autorii studiului subliniază că obiectivul iniţial nu a fost investigarea directă a sinapselor, ci înţelegerea mecanismelor prin care sănătatea şi funcţia neuronilor se deteriorează odată cu vârsta. În cursul analizei, proteinele sinaptice au apărut însă ca fiind în mod special sensibile la degradare lentă şi la formarea de agregate.
Cercetările viitoare vor analiza modul în care proteinele neuronale deteriorate influenţează funcţionarea microgliei şi ce consecinţe ar putea avea acest proces asupra pierderii sinapselor şi a declinului cognitiv.
Metoda de marcare dezvoltată în acest studiu ar putea avea şi aplicaţii clinice.
Cercetătorii explorează posibilitatea de a urmări proteinele provenite din neuroni după ce acestea ajung în afara creierului, inclusiv în sânge.
Detectarea lor ar putea oferi indicii timpurii că procesul de reciclare a proteinelor începe să funcţioneze defectuos, ceea ce ar putea contribui la identificarea precoce a bolii Alzheimer şi a altor afecţiuni neurodegenerative.
