Imaginaţi-vă posibilitatea de a anticipa cu ani înainte riscul de cancer, boli autoimune sau metabolice, printr-o simplă analiză genetică. O echipă de cercetători a identificat aproape 500 de gene care se comportă asemenea unor întrerupătoare: complet activate sau complet inactivate. Această descoperire ar putea schimba radical modul în care medicii identifică din timp riscurile de boală, aleg tratamente adaptate fiecărui pacient şi aplică măsuri de prevenţie, transformând aceste abordări în realitate în practica medicală de zi cu zi.
Genele noastre nu se comportă toate în acelaşi mod. În timp ce majoritatea genelor îşi pot regla activitatea în mod gradual, adică pot fi mai active sau mai puţin active, în funcţie de nevoi, la fel cum un comutator creşte sau scade intensitatea luminii, de exemplu, unele gene funcţionează diferit: sunt fie complet active, fie complet inactive, asemenea unui întrerupător care are doar două poziţii: on sau off - fie sunt complet „pornite”, fie complet „oprite”.
Oamenii de ştiinţă au identificat acum 473 dintre aceste gene de tip comutator, care i-ar putea ajuta pe medici să prevadă riscul de cancer, boli autoimune şi alte afecţiuni grave cu ani înainte ca simptomele să se manifeste.
Cercetătorii au analizat date genetice de la aproape 1.000 de persoane, acoperind 27 de tipuri de ţesuturi, iar concluziile au fost publicate recent în revista Nature Communications.
Aceste „întrerupătoare” biologice prezintă ceea ce cercetătorii numesc expresie bimodală, adică genele sunt fie complet active (complet pornite), fie complet silenţioase (complet oprite), fără să existe stări intermediare , cum ar fi „puţin active” sau „parţial oprite”.
În viitor, medicii ar putea verifica „configuraţia întrerupătoarelor” genetice ale fiecărui pacient în timpul controalelor de rutină pentru a depista precoce riscul de boală.
Aceste gene par să joace un rol de comandă centrală, ele acţionând ca nişte butoane principale, care sunt capabile să pornească sau să oprească, dintr-o singură ‘comutare’, întreaga activitate a unor reţele întregi de gene (pot activa sau dezactiva simultan comportamentul altor gene din reţea).
Cercetătorii au constatat că genele comutator sunt frecvent asociate cu cancerul, bolile metabolice şi autoimune şi afecţiuni cutanate (afecţiuni ale pielii).
„A înţelege de ce suntem diferiţi unii de alţii, care sunt sursele diversităţii umane, reprezintă una dintre întrebările fundamentale ale geneticii şi antropologiei umane. Studiul nostru oferă răspunsuri noi în această privinţă”, afirmă autorul corespondent al studiului, dr. Omer Gokcumen, profesor în cadrul Departamentului de Ştiinţe Biologice, parte a Colegiului de Arte şi Ştiinţe din cadrul Universităţii din Buffalo, citat într-un comunicat.
Echipa de la Universitatea de Stat din New York la Buffalo a analizat date de expresie genetică din baza GTEx, care conţine mostre de ţesuturi provenind de la 943 de persoane. În loc să studieze secvenţele ADN, cercetătorii au urmărit ce gene sunt active în diverse ţesuturi.
Astfel, au descoperit că 473 de gene se comportă ca întrerupătoare on/off, nu ca variatoare de intensitate.
Aceste comutatoare genetice nu acţionează la întâmplare: multe sunt controlate de variaţii genetice comune moştenite de la părinţi. Unele sunt determinate de eliminarea unor segmente întregi de ADN (deleţii), iar altele de modificări minuscule ale codului genetic (o singură literă ADN schimbată).
Genele comutator nu acţionează izolat. În anumite ţesuturi, în special în sân, colon şi vagin, mai multe gene comutator se activează sau se dezactivează în acelaşi timp, sub controlul unor mecanisme de reglare superioare.
În ţesutul mamar, cercetătorii au descoperit că 157 din cele 158 de gene comutator specifice sunt active în special la femei. Multe dintre acestea, inclusiv cele implicate în apariţia cancerului, sunt influenţate de semnale hormonale.
În ţesutul vaginal, şapte gene asociate cu atrofia vaginală, o problemă frecventă întâlnită la aproape jumătate dintre femeile aflate la menopauză, s-au dovedit a fi oprite simultan la multe paciente.
Analizând aceste mostre, cercetătorii au constatat că nivelurile scăzute de estrogen determină oprirea simultană a acestor gene, ducând la subţierea mucoasei vaginale.
Studiind variaţiile structurale ale genomului uman, cercetătorii au descoperit că 41% dintre genele comutator universale (cele active în toate tipurile de ţesuturi) sunt determinate de modificări majore ale ADN-ului, precum deleţii, duplicări sau inserţii.
Un exemplu îl constituie genele USP32P2 şi FAM106A: o deleţie genetică comună, prezentă la aproximativ 25% din populaţie la nivel global, duce la ştergerea completă a acestor două gene.
Persoanele care moştenesc această deleţie de la ambii părinţi vor avea aceste gene permanent dezactivate în toate ţesuturile. Acest fapt poate avea implicaţii clinice: subexprimarea genei USP32P2 în spermatozoizi este asociată cu infertilitate masculină, iar FAM106A interacţionează cu SARS-CoV-2 şi este suprimată după infectare, ceea ce ar putea însemna că persoanele cu această genă deja oprită pot dezvolta forme mai severe de Covid-19.
La nivel molecular, comutatoarele genetice sunt reglate de metilarea ADN-ului, o modificare chimică ce poate reduce sau opri activitatea genelor.
Cercetătorii au observat că în aproape o treime din cazuri, metilarea a fost asociată cu oprirea genei - cu cât nivelul de metilare era mai mare, cu atât gena funcţiona mai puţin. În special în ţesutul mamar, 71 din 73 de gene comutator erau sensibile la acest tip de control, ceea ce sugerează că aceste ţesuturi pot fi deosebit de vulnerabile la influenţele de mediu.
Studiul a evidenţiat şi influenţa vârstei şi hormonilor asupra acestor comutatoare. În uter, două gene şi-au modificat starea în funcţie de vârstă, oferind o posibilă explicaţie pentru scăderea fertilităţii odată cu înaintarea în vârstă.
Estrogenul s-a remarcat ca un reglator puternic: activarea coordonată a mai multor gene ca răspuns la estrogen indică faptul că terapiile hormonale ar putea fi concepute pentru a comuta selectiv genele relevante, permiţând tratamente mai ţintite pentru afecţiunile dependente de hormoni.
În viitor, medicii ar putea analiza aceste „profiluri genetice de tip comutator” pentru a identifica riscul unei boli cu mult timp înainte ca pacientul să prezinte orice simptom.
Cum multe dintre aceste gene comutator sunt legate de procese biologice implicate în apariţia cancerului, modul în care aceste gene sunt „pornite” sau „oprite” la o persoană ar putea indica dacă aceasta are un risc mai mare de a dezvolta cancer.
Faptul că aceste gene comutator se activează sau se dezactivează în grup, tratamentele care acţionează asupra „centrului de comandă”, ţintind aceste mecanisme de reglare superioare, ar putea avea un efect mai puternic decât cele care vizează o singură genă.
Pentru afecţiuni precum atrofia vaginală, terapiile hormonale ar putea fi adaptate mai precis fiecărei paciente pentru a reactiva genele potrivite.
Identificarea celor 473 de gene comutator reprezintă doar începutul în înţelegerea acestor circuite biologice care controlează sănătatea şi bolile umane, notează autorii.
În viitor, pe măsură ce oamenii de ştiinţă dezvoltă tehnologii tot mai precise pentru a identifica ce gene sunt „pornite” sau „oprite” în organism, este posibil ca medicii să poată activa sau dezactiva genele specifice care ne influenţează sănătatea, rezistenţa la boli şi chiar longevitatea - sau altfel spus, evoluţia noastră biologică.
