Medicamentele utilizate în mod obişnuit ca primă linie de tratament pentru cancerul colorectal determină celulele tumorale să suprasecrete proteine cunoscute sub numele de mucine. Acestea modifică stratul de mucus şi formează o barieră fizică care împiedică medicamentele să-şi atingă ţinta dorită, indică un nou studiu.
Folosind tehnici care implică manipularea genetică şi utilizarea inhibitorilor chimici, o echipă de cercetare de la Center for Genomic Regulation, un centru internaţional de cercetare biomedicală cu sediul în Barcelona, a reuşit să regleze experimental secreţia de mucină în liniile celulare canceroase şi organoizii derivaţi de la pacienţi, deschizând calea pentru dezvoltarea unor tratamente viitoare care pot fi utilizate împreună cu chimioterapia pentru a viza formele de cancer colorectal rezistente la medicamente. Experimentele au identificat şi potenţiali biomarkeri pentru prognosticul bolii.
Mucinele sunt glicoproteine, (proteine care care conţin catene de oligozaharide - glicani), secretate de celule specializate din mucoasa ochiului, nasului, căilor respiratorii şi tractului digestiv, inclusiv colonului. În medie, oamenii secretă până la un litru de mucine pe zi.
Mucinele au proprietăţi specifice şi pot forma un tip de gel care se amestecă cu alte materii biologice pentru a forma mucusul, un lichid gros care acţionează ca un lubrifiant şi împiedică ţesuturile să se deshidrateze. De asemenea, mucusul formează o barieră pentru a proteja celulele de agenţi patogeni şi de alţi factori externi.
Cancerul colorectal apare atunci când tumorile se dezvoltă în colon sau rect. Adenocarcinomele reprezintă cel mai frecvent tip de cancer colorectal, şi adeseori se dezvoltă din celulele care constituie mucoasa ţesutului. Cercetătorii au studiat să vadă dacă supraexpresia mucinelor ar putea crea o barieră care să împiedice medicamentele să ajungă la celulele tumorale.
Experimentele cu fluorouracil şi irinotecan, două medicamente administrate în combinaţie ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal, au arătat că celulele canceroase răspund la tratament secretând cantităţi mari de mucină.
„Dintre cancerele colorectale 15% până la 20% sunt legate de supraproducţia de mucină. În unele cazuri, aceasta este o problemă, deoarece va bloca medicamentele să-şi atingă ţinta dorită. Am fost surprinşi să aflăm că secreţia de mucină este declanşată chiar de chimioterapie, creând un cerc vicios care impune pacienţilor doze din ce în ce mai mari. Acest lucru poate fi oprit dacă chimioterapia este combinată cu tratamente care inhibă secreţia de mucină“, a declarat profesorul Vivek Malhotra, coordonator al programului de biologie celulară şi dezvoltare de la CGR şi autor al studiului publicat recent în eLife.
Cercetătorii au studiat diferite modalităţi de blocare a secreţiei de mucină pentru a face celulele tumorale mai sensibile la medicamente. Ei au încercat mai întâi să manipuleze genetic nivelurile proteinei KChIP3. Studii anterioare ale echipei de cercetare au validat faptul că această proteină reglează secreţia de mucină. Oamenii de ştiinţă au descoperit că celulele canceroase colorectale în care proteina KChIP3 a fost epuizată au fost de patru ori mai rezistente la medicamente în comparaţie cu celulele cu un nivel normal de KChIP3.
„Dezavantajul folosirii KChIP3 ca ţintă terapeutică este că necesită utilizarea terapiei genice, o tehnologie care se află în stadiu de dezvoltare şi este foarte costisitoare“, spune dr. Lluís Espinosa, coordonator al departamentului care studiază mecanismele moleculare ale cancerului şi celulelor stem la Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM), coautor al studiului.
Autorii studiului au evaluat apoi potenţialul utilizării proteinei KChIP3 ca biomarker pentru prognosticul cancerului colorectal. Studiind seturile de date disponibile public ale pacienţilor cu cancer colorectal, cercetătorii au constatat că nivelurile ridicate de KChIP3 au indicat o perioadă mai lungă de timp pentru supravieţuirea fără recidivă - durata de timp de supravieţuiere a pacientului după finalizarea tratamentul iniţial fără semne sau simptome de cancer.
Cercetătorii cred că sunt necesare studii suplimentare pentru a putea dezvolta proteina KChIP3 ca potenţial biomarker în prognosticul bolii.
„Una dintre principalele bariere în identificarea KChIP3 în setările clinice este că nu creează anticorpi cărora le-am putea măsura nivelurile. Pentru a include acest biomarker în practica de rutină este nevoie de mai multe cercetări pentru a dezvolta în primul rând modalităţi de a-l măsura“, spune dr. Espinosa.
Cercetătorii au studiat şi alte metode prin care ar putea bloca secreţia de mucină fără a recurge la manipulare genetică, respectiv prin utilizarea unor inhibitori chimici. Lucrările anterioare ale grupului de cercetare au arătat că inhibitorii care blochează funcţia canalelor de sodiu şi calciu, cunoscute sub numele de blocante NCX, inhibă şi secreţia de mucine.
Cercetătorii au ales pentru experimentele lor un blocant NCX cunoscut sub numele de SN-6, care a fost studiat anterior pentru potenţialul său în tratarea aritmiilor cardiace. Ei au testat SN-6 la organoizii derivaţi de la pacienţi, şi au constatat că acest inhibitor a făcut ca celulele canceroase colorectale să fie de 40 de ori mai sensibile la medicamentele chimioterapeutice.
„SN-6 este un inhibitor foarte specific, ceea ce înseamnă că este mai puţin probabil să producă efecte secundare în comparaţie cu alte blocante NCX. Am constatat că SN-6 inhibă în principal secreţiile de mucină declanşate de chimioterapie. Alte studii clinice sunt necesare pentru a confirma aceste constatări, dar combinarea acestui inhibitor cu chimioterapia prezintă un mare interes în efortul de a depăşi efectele secundare ale chimioterapiei“, a declarat dr. Gerard Cantero, care în prezent este cercetător principial la Vall d'Hebron.
Recentul studiu a investigat cancerele colorectale, dar abordarea ar putea aduce beneficii pacienţilor cu cancere mucinoase sau adenocarcinom în general, spun specialiştii. „Mucina este produsă în multe părţi ale corpului, nu doar în tractul digestiv. Cercetările ulterioare ar trebui să vadă dacă inhibitorii pot influenţa tratamentul altor tipuri de cancere rezistente la chimioterapie care implică mucine“, a concluzionat dr. Cantero.