În ciuda tratamentelor anticoagulante, mulţi pacienţi afectaţi de Covid-19 sever dezvoltă leziuni extinse ale vaselor mici de sânge, cu urmări grave asupra organelor vitale. Un nou studiu schimbă complet înţelegerea acestui fenomen, arătând că nu cheagurile de sânge blochează vasele, ci fragmentele de globule roşii rezultate dintr-un proces celular numit necroptoză. Această descoperire ar putea remodela abordarea terapeutică în Covid-19 şi în anumite boli ischemice.
Cercetătorii de la Universitatea din Sydney au demonstrat că, în Covid-19, vasele mici de sânge se blochează în principal din cauza distrugerii globulelor roşii în zonele unde celulele care căptuşesc vasele (endoteliale) mor.
Această cauză este diferită de ceea ce se credea până acum - se considera că blocajele vaselor de sânge apar în special din cauza cheagurilor formate din fibrină şi trombocite.
În timpul pandemiei, au fost frecvent raportate cazuri de afectare severă a vaselor mici de sânge, asociate cu insuficienţă multiplă de organe sau simptome persistente.
Analiza ţesuturilor a arătat că în plămâni, inimă, rinichi şi ficat există leziuni grave ale stratului interior al vaselor de sânge (endoteliul), care este în mare parte distrus.
Explicaţiile clasice pentru blocarea vaselor mici, care se bazează pe formarea cheagurilor de sânge din fibrină şi trombocite, nu reuşesc să justifice pe deplin de ce capilarele sunt afectate atât de extrem în Covid-19.
În plus, medicamentele anticoagulante nu au avut efectul scontat, ceea ce indică faptul că ar putea fi vorba de un alt mecanism decât cel cunoscut până acum.
Un nou mecanism: necroptoza endotelială şi hemoliza
Într-un studiu, publicat pe 4 iunie în revista Nature, cercetătorii au folosit imagini detaliate şi experimente pe modele genetice pentru a verifica dacă blocajele din vasele de sânge sunt cauzate de distrugerea globulelor roşii, şi nu de formarea cheagurilor, aşa cum se credea până acum.
Cercetătorii au analizat post-mortem ţesuturi provenite de la pacienţi cu Covid-19, examinând peste 1.000 de vase de sânge din plămâni, inimă, rinichi şi ficat, selecţionând doar mostrele bine conservate, fără semne de degradare.
Imaginile la microscop, obţinute în cadrul studiului, au arătat că celulele care căptuşesc interiorul vaselor de sânge (celulele endoteliale) erau grav afectate sau chiar dispăruseră, indicând că acestea suferiseră un proces de distrugere.
Acest fenomen a fost cel mai evident în inimă, rinichi şi ficat, unde aproape jumătate dintre vase prezentau zone în care acest strat protector al vaselor de sânge era complet desprins de peretele vascular.
Analiza microscopică a evidenţiat prezenţa unui material proteic, lipsit de celule, depus de-a lungul pereţilor vaselor de sânge. Acest material a reacţionat intens la markerul CD235, specific membranei globulelor roşii, dar nu a prezentat o reacţie pentru fibrină, trombocite sau material genetic (ADN).
Cercetătorii au observat că fragmentele de membrane provenite din globule roşii distruse se acumulau în jurul endoteliului afectat de necroză şi între globulele roşii rămase. În ficat, rinichi şi inimă, acest tipar era prezent în 27–30% din vase.
De asemenea, în ţesuturile pacienţilor cu Covid-19, globulele roşii erau distruse mult mai des decât în cele prelevate de la pacienţi cu alte forme de insuficienţă respiratorie severă care nu aveau această afecţiune.
Experimentele pe şoareci au arătat că lipsa oxigenului în ţesuturi (ischemia) declanşează moartea programată a celulelor endoteliale, un proces numit necroptoză, mediat de proteinele MLKL şi RIPK3. Această moarte celulară activează sistemul complement, care la rândul său provoacă distrugerea globulelor roşii.
În lipsa genei Mlkl în celulele endoteliale sau a proteinei C9 (o componentă esenţială a sistemului complement), distrugerea globulelor roşii şi blocarea vaselor de sânge au fost semnificativ reduse.
Analiza imagistică realizată în timp real a evidenţiat că fragmentele de membrane ale globulelor roşii se lipesc de suprafaţa endoteliului necrozat, organizându-se în straturi care obstrucţionează circulaţia sângelui.
Aceste depozite se formau fără implicarea trombocitelor sau a fibrinei şi funcţionau ca o barieră fizică ce contribuie la oprirea sângerării (hemostază). În condiţii de flux sanguin redus, aceste membrane provenite din globule roşii distruse favorizau aglomerarea celulelor roşii intacte, ceea ce accentua blocajul vascular.
Absenţa MLKL sau a funcţiei sistemului complement a fost asociată cu o incidenţă crescută a hemoragiilor locale, indicând un echilibru delicat între prevenirea pierderilor de sânge şi menţinerea capacităţii organismului de a opri sângerarea.
Concluzii: un mecanism nou de control vascular în Covid-19
Studiul evidenţiază că necroptoza celulelor endoteliale declanşează o cascadă patologică în care activarea sistemului complement determină distrugerea globulelor roşii din vecinătate.
Fragmentele rezultate din aceste celule se depun pe suprafaţa vaselor lezate, formând o barieră, ca un fel de „sigiliu”, pentru a contribui la limitarea hemoragiei în condiţiile unei capacităţi reduse a trombocitelor de a opri sângerarea.
Însă atunci când acest răspuns este exagerat, acumularea acestor fragmente duce la formarea unor agregate care blochează circulaţia sângelui la nivel local, afectând alimentarea cu oxigen şi substanţe nutritive a ţesuturilor.
Blocarea (inhibarea) MLKL sau a sistemului complement a redus obstrucţia vasculară şi dus la o mai bună circulaţie a sângelui în ţesuturi, dar a crescut riscul de sângerare.
Astfel, cercetătorii au observat că organismul trebuie să menţină un echilibru fragil între oprirea sângerărilor şi afectarea circulaţiei - menţinerea unei circulaţii sanguine eficiente.
Această nouă interpretare a mecanismelor implicate în afectarea vaselor mici de sânge observată în contextul Covid-19 explică de ce anticoagulantele sunt adesea ineficiente şi, în acelaşi timp, conturează noi direcţii potenţiale de tratament, precum inhibarea necroptozei, blocarea fazei finale de activare a sistemului complement sau neutralizarea hemului liber (o substanţă eliberată din globulele roşii distruse).
Totuşi, autorii subliniază că intervenţiile asupra acestui mecanism trebuie abordate cu precauţie, întrucât pot afecta şi funcţiile sale fiziologice de protecţie.
„Cercetările noastre evidenţiază existenţa unui mecanism prin care globulele roşii contribuie la oprirea sângerării, activat de moartea celulelor care căptuşesc vasele de sânge (endoteliale), fără implicarea trombocitelor sau a fibrinei (proteina principală din cheaguri)”, notează autorii.
Potrivit acestora, intervenţiile care vizează acest proces de distrugere a globulelor roşii ar putea ajuta la prevenirea blocajelor în vasele mici de sânge, atât în Covid-19, cât şi în alte boli grave asociate cu lipsa de oxigen în ţesuturi.
