Oamenii de ştiinţă au identificat o ciupercă intestinală care are capacitatea de a opri şi regresa steatohepatita la modele preclinice de animale. Pe fondul creşterii alarmante a prevalenţei globale a afecţiunilor hepatice, precum boala ficatului gras asociată disfuncţiei metabolice (MAFLD) şi steatohepatita asociată disfuncţiei metabolice (MASH), această ciupercă ar putea reprezenta baza dezvoltării unor noi soluţii terapeutice care utilizează potenţialul microbiomului intestinal uman.
Boala ficatului gras asociată disfuncţiei metabolice este cea mai frecventă afecţiune hepatică cronică la nivel mondial şi include forme progresive precum steatohepatita asociată disfuncţiei metabolice. Se estimează că peste 115 milioane de adulţi din întreaga lume sunt afectaţi.
MASH poate evolua spre ciroză şi cancer hepatic. În prezent, doar un singur medicament a fost aprobat pentru tratamentul acesteor afecţiuni grave ale ficatului, un agonist selectiv al receptorului β al hormonului tiroidian (THR-β), iar oamenii de ştiinţă caută noi soluţii pentru dezvoltarea unor terapii alternative.
Cercetătorii de la Universitatea Peking din China au descoperit acum că o ciupercă intestinală filamentară, Fusarium foetens, poate contribui la remisia MASH la şoareci.
Rezultatele acestui studiu deschid noi perspective pentru dezvoltarea unor terapii bazate pe microbiom, cu scopul de a trata bolile ficatului gras.
Deşi microbiota intestinală este implicată în progresia MASH, cercetările s-au concentrat în principal asupra comunităţilor bacteriene. Fungii, o componentă diferită a ecosistemului intestinal, au fost mai puţin studiaţi în contextul bolilor metabolice.
Studii anterioare au asociat aceste microorganisme cu boli inflamatorii intestinale şi hepatita alcoolică (boala hepatică alcoolică), punând accent pe agenţi fungici cu potenţial patogen cum este ciuperca Candida albicans.
În acest studiu, publicat recent în revista Science, cercetătorii au investigat experimental dacă o ciupercă intestinală filamentară poate influenţa evoluţia MASH.
Ei au dezvoltat o platformă de cultivare, FOCUS-G, pentru izolarea speciilor fungice din probe fecale umane colectate din cinci regiuni ale Chinei. În total, 2.137 de tulpini fungice au fost cultivate prin acest sistem.
În experimentele pe şoareci de laborator crescuţi în condiţii sterile, lipsiţi de microbiotă şi fără agenţi patogeni specifici, cercetătorii au evaluat colonizarea, siguranţa şi efectele metabolice ale administrării orale a ciupercii. Au fost utilizate modele de şoareci carea aveau inactivată sau supraexprimată gena CerS6 pentru a analiza rolul acestei enzime intestinale în susţinerea mecanismelor de protecţie.
Testele genetice, biochimice şi pe modele animale au identificat Fusarium foetens ca o ciupercă simbiotică adaptată intestinului, capabilă să colonizeze stabil colonul în condiţii anaerobe.
Colonizarea a fost realizată la şoarecii lipsiţi de microbiotă şi fără agenţi patogeni specifici printr-o doză unică administrată prin sondă gastrică.
Analizele moleculare de cuantificare a materialului genetic, împreună cu tehnica fluorescentă de hibridizare in situ, au confirmat localizarea exclusivă a ciupercii în colon, fără migrarea acesteia către circulaţia sanguină sau alte ţesuturi.
Secvenţierea întregului genom a arătat că tulpinile fungice extrase din tractul intestinal formează o linie genetică separată comparativ cu tulpinile din mediu, având profiluri unice de exprimare proteică.
Cercetătorii au observat că Fusarium foetens a inversat semnele MASH la şoarecii hrăniţi cu o dietă bogată în grăsimi, şi deficitară în colină şi aminoacizi.
Comparativ cu grupul de control, şoarecii trataţi au prezentat o greutate mai mică a ficatului, niveluri scăzute de alaninaminotransferază (ALT) şi aspartataminotransferază (AST) în plasmă, precum şi reduceri ale trigliceridelor şi colesterolului hepatic total.
Analizele histologice au evidenţiat îmbunătăţiri ale steatozei hepatice, inflamaţiei şi fibrozei (acumularea în exces de ţesut cicatricial/fibros, nefuncţional la nivelul ficatului). Rezultatele au fost consistente atât în modelele standard, cât şi la şoarecii lipsiţi de microbiotă şi fără agenţi patogeni specifici.
Cercetătorii au descoperit că Fusarium foetens produce un metabolit secundar, FF-C1, care interacţionează direct, fără a concura cu alţi liganzi, şi se leagă de enzima ceramid sintetaza 6 (CerS6), implicată în biosinteza ceramidelor. Inhibarea CerS6 a redus nivelurile de ceramidă C16:0 în colon şi plasmă. Analiza lipidomică a indicat că ceramidele au fost clasa dominantă de metaboliţi afectaţi de tratament.
Inactivarea CerS6 în celulele epiteliale intestinale a anulat efectul terapeutic al ciupercii, iar supraexprimarea aceleiaşi enzime a împiedicat, la rândul ei, manifestarea beneficiilor protectoare.
Administrarea FF-C1 a restabilit efectul benefic la şoarecii colonizaţi cu o tulpină deficitară în acest metabolit, confirmând rolul mecanic al acestuia. FF-C1 a îmbunătăţit histologia hepatică într-un alt model de şoarece cu dietă GAN, consolidând importanţa axei CerS6-ceramidă în mai multe sisteme experimentale.
Dieta GAN este un regim alimentar experimental, utilizat în studiile preclinice pe animale (în special pe şoareci) pentru a induce boala ficatului gras avansată, inclusiv steatohepatita asociată disfuncţiei metabolice (MASH) şi fibroza hepatică. Este o dietă definită chimic, concepută să reproducă caracteristicile metabolice şi histologice ale bolii hepatice umane.
Rezultatele acestui studiu susţin rolul mecanic al unui metabolit produs de Fusarium foetens în modificarea metabolismului lipidic gazdă pentru a opri progresia bolii ficatului gras, notează autorii.
Studiul sugerează şi faptul că ciupercile intestinale pot avea un rol simbiotic în reglarea metabolică a organismului gazdă.
Autorii au subliniat, totodată, necesitatea efectuării unor studii suplimentare pentru a identifica alte specii fungice care produc compuşi bioactivi şi pentru a stabili dacă metaboliţii derivaţi din Fusarium foetens pot fi dezvoltaţi ca agenţi terapeutici pentru bolile metabolice la om.
