O nouă cercetare de referinţă are potenţialul de a transforma fundamental înţelegerea mecanismelor implicate în boala Alzheimer şi direcţiile de tratament asociate acesteia. Cercetătorii sud-coreeni au identificat o enzimă-cheie care leagă inflamaţia cerebrală de pierderea memoriei, oferind o posibilitate reală de a interveni specific în procesele patologice fără a afecta negativ alte funcţii ale creierului. Pentru medici şi cercetători în domeniul neurologiei, această descoperire deschide o cale promiţătoare spre tratamente ţintite mai eficiente.
Enzima cu un rol-cheie în pierderea memoriei asociată cu boala Alzheimer a fost identificată de cercetători de la Institute for Basic Science (IBS) din Coreea de Sud.
Această enzimă ajută la înţelegerea mecanismelor patogenice specifice mediate de moleculele degenerative implicate în boala Alzheimer şi oferă perspective importante asupra modului în care astrocitele contribuie la declinul cognitiv prin producerea în exces a neurotransmiţătorului GABA.
Echipa IBS a identificat enzima SIRT2 drept un factor molecular principal, implicat în patogeneza maladiei Alzheimer prin favorizarea unei supraproducţii de GABA, un neurotransmiţător cu rol inhibitor, care în contextul bolii este sintetizat în cantităţi anormal de mari de către astrocite, contribuind astfel la perturbarea reţelelor neuronale şi la deteriorarea funcţiilor cognitive.
Această dereglare metabolică afectează activitatea neuronală normală şi contribuie semnificativ la declinul cognitiv caracteristic bolii Alzheimer, notează autorii.
Descoperirile deschid noi posibilităţi pentru inhibarea selectivă a producţiei nocive de GABA în astrocite, fără a interfera cu alte mecanisme celulare dăunătoare, cum este producerea de peroxid de hidrogen (H₂O₂), un agent oxidativ implicat în deteriorarea neuronilor.
Astrocitele, considerate anterior doar celule de suport pentru neuroni, sunt acum recunoscute ca participanţi activi în funcţia cerebrală.
În boala Alzheimer, aceste celule devin reactive, modificându-şi comportamentul ca răspuns la prezenţa plăcilor de beta-amiloid (βA), o trăsătură caracteristică principală a bolii. Deşi astrocitele lucrează pentru a elimina aceste plăci, procesul declanşează o reacţie în lanţ dăunătoare.
Ele absorb plăcile prin autofagie (Kim şi Chun, 2024) şi le descompun prin ciclul ureei (Ju et al., 2022). Această descompunere duce la o producţie excesivă de GABA, care suprimă activitatea cerebrală şi contribuie la deteriorarea memoriei. Acelaşi proces produce şi peroxid de hidrogen (H2O2), un produs secundar toxic, care accelerează degradarea neuronală.
Pentru a înţelege ce determină supraproducţia de GABA, echipa IBS şi-a propus să identifice enzimele responsabile, cu scopul de a bloca efectele negative fără a perturba alte funcţii ale creierului.
Prin analize moleculare, imagistică microscopică şi tehnici electrofiziologice, ei au identificat SIRT2 şi ALDH1A1 ca fiind enzimele-cheie implicate în creşterea nivelului de GABA în astrocitele afectate de Alzheimer.
Proteina SIRT2 a fost identificată în cantităţi crescute în astrocitele unui model de rozătoare, precum şi în creierele, analizate post-mortem, ale pacienţilor cu Alzheimer.
„Când am inhibat expresia din astrocite a SIRT2 la şoarecii cu Alzheimer, am observat o recuperare parţială a memoriei şi o scădere a producţiei de GABA”, a declarat Mridula Bhalla, autoarea principală a studiului şi cercetătoare postdoctorală la IBS, citată într-un comunicat.
Deşi echipa se aştepta la o reducere a eliberării de GABA, a constatat că doar memoria de lucru pe termen scurt, evaluată prin testul labirintului Y - un instrument comportamental utilizat pentru a studia memoria de lucru spaţială la rozătoare (şoareci sau şobolani) - a fost recuperată, dar nu şi memoria spaţială (NPR). A fost o descoperire esenţială, dar care i-a lăsat pe cercetători cu şi mai multe întrebări.
SIRT2 participă la ultima etapă a producţiei de GABA, în timp ce H2O2 este produs într-o etapă anterioară. Prin urmare, este posibil ca H2O2 să fie produs şi eliberat în continuare de către celule chiar şi în absenţa SIRT2.
„Am constatat că inhibarea SIRT2 nu a oprit producţia de H2O2, ceea ce indică faptul că degenerarea neuronală poate continua chiar dacă producţia de GABA este redusă”, a precizat C. Justin Lee, director al IBS Center for Cognition and Sociality.
Prin identificarea SIRT2 şi ALDH1A1 ca ţinte moleculare, oamenii de ştiinţă pot acum inhiba selectiv producţia de GABA fără a afecta nivelurile de H2O2.
Acesta este un progres important, deoarece permite cercetătorilor să separe efectele GABA de cele ale H2O2 şi să studieze rolul fiecărei molecule în neurodegenerare şi progresia bolii.
Deşi SIRT2 ar putea să nu fie o ţintă terapeutică directă din cauza efectelor sale limitate asupra neurodegenerării, această cercetare deschide calea pentru strategii terapeutice mai precise, axate pe controlul reactivităţii astrocitelor în Alzheimer.
Referinţe
Bhalla, Mridula, et al. „SIRT2 and ALDH1A1 as critical enzymes for astrocytic GABA production in Alzheimer’s disease", Molecular Neurodegeneration 20.1 (2025): 6.
Ju, Yeon Ha, et al. „Astrocytic urea cycle detoxifies Aβ-derived ammonia while impairing memory in Alzheimer’s disease", Cell Metabolism 34.8 (2022): 1104-1120.
Kim, Suhyun, et al. „Astrocytic autophagy plasticity modulates Aβ clearance and cognitive function in Alzheimer’s disease", Molecular Neurodegeneration 19.1 (2024): 55.
