Un nou studiu remarcabil aduce în lumină o cale neaşteptată de control a imunităţii în cancerul hepatic: o proteină asociată de decenii cu producţia de celule roşii sanguine acţionează, în realitate, ca un factor de suprimare a răspunsului imun anti-cancer. Descoperirea deschide noi perspective terapeutice pentru cancerele considerate până acum rezistente la imunoterapie.
O proteină identificată în urmă cu aproape 40 de ani pentru abilitatea sa de a stimula producţia de globule roşii are un rol surprinzător şi esenţial în suprimarea răspunsului imun al organismului împotriva cancerului, au descoperit oamenii de ştiinţă.
Blocarea activităţii acestei proteine la şoareci a transformat tumorile hepatice „reci” (rezistente imunologic), în tumori „fierbinţi”, bogate în celule imune care luptă împotriva cancerului.
Atunci când a fost combinată cu o imunoterapie care activează suplimentar aceste celule imune, tratamentul, testat pe modele de şoarece cu cancer, a dus la regresia completă a tumorilor hepatice existente la majoritatea animalelor.
Şoarecii trataţi au supravieţuit pe toată durata experimentului, în timp ce, animalele de control, au trăit doar câteva săptămâni.
„Este o descoperire fundamentală pentru înţelegerea modului în care sistemul imunitar este activat sau suprimat în cancer,” a declarat, dr. Edgar Engleman, profesor de Patologie şi Medicină la Stanford University Medical Center, autorul principal al studiului, publicat vineri online, în revista Science.
Potenţial tratament pentru mai multe tipuri de cancer
Deşi cercetarea a fost realizată pe modele animale, există indicii puternice că proteina eritropoietină (EPO) joacă un rol similar şi în alte forme de cancer uman.
Cercetările din urmă cu mai bine de un deceniu au arătat că administrarea de EPO pacienţilor oncologici cu anemie accelera creşterea tumorii, notează autorii într-un comunicat.
Această asociere a fost atât de puternică, încât în 2007 Administraţia pentru Alimente şi Medicamente (FDA) din Statele Unite a impus un avertisment de tip „black box” pe eticheta medicamentului, avertizând împotriva utilizării sale la pacienţii cu cancer.
S-a observat, de asemenea, o corelaţie clară între prognosticul pacienţilor şi nivelurile de EPO şi receptorul său (EPOR) în tumori.
„Literatura clasică de specialitate arăta clar că, prezenţa crescută a EPO sau a receptorului său în tumori se corela cu o rată mai scăzută de supravieţuire a pacienţilor”, adaugă dr. Engleman.
Însă conexiunea între EPO şi imunitatea în cancer nu fusese cercetată până acum.
Modele experimentale şi rezultate neaşteptate
Echipa a dezvoltat tehnici de editare genomică pentru a crea mai multe modele de rozătoare cu cancer hepatic, fiecare reflectând mutaţii specifice, caracteristici histologice şi răspunsuri terapeutice similare celor întâlnite în subtipurile de cancer hepatic la om.
Cercetătorii au analizat efectul unei imunoterapii existente - anti-PD-1, un tip de tratament oncologic de ultimă generaţie care activează sistemul imunitar al organismului pentru a recunoaşte şi distruge celulele canceroase - asupra acestor tumori.
PD-1 este o moleculă de pe suprafaţa celulelor T iar blocarea sa împiedică celulele canceroase să suprime activitatea limfocitelor T.
În unele cazuri, aceste tratamente au revoluţionat prognosticul pacienţilor. Totuşi, majoritatea tumorilor, inclusiv cele hepatice, pancreatice, colorectale, de sân şi de prostată, rămân rezistente la această imunoterapie.
Rolul hipoxiei şi al EPO
Tumorile reci prezentau niveluri ridicate de EPO comparativ cu cele fierbinţi. Această creştere pare cauzată de hipoxie - lipsa de oxigen - prezentă în tumorile reci.
În condiţii de hipoxie, celulele canceroase produc proteine ce declanşează creşterea nivelului EPO, cu scopul de a intensifica formarea globulelor roşii.
„Hipoxia tumorală este studiată de zeci de ani, dar nimeni nu s-a gândit că EPO ar putea face altceva decât să stimuleze eritropoieza”, explică dr. Engleman.
Folosind baze de date existente, cercetătorii au confirmat că nivelurile ridicate de EPO se corelează cu o supravieţuire mai slabă în cancerul de ficat, rinichi, sân, colon şi piele.
Atunci când au modificat genetic tumorile pentru a nu mai produce EPO, tumorile reci au devenit fierbinţi şi vulnerabile la imunoterapie. Pe de altă parte, tumorile iniţial „fierbinţi” s-au transformat în „reci” ca urmare a activării expresiei genei EPO.
Interacţiunea cu macrofagele şi combinaţii de tratament
Tumorile reci secretau EPO, care se lega de receptorii de pe macrofage, transformându-le în celule imunosupresoare ce resping şi inhibă limfocitele T care luptă împotriva cancerului.
Importanţa acestui mecanism a fost clară în experimente: blocarea simultană a EPO şi PD-1 a dus la supravieţuirea pe termen lung a şoarecilor.
Niciun animal netratat sau tratat doar cu anti-PD-1 nu a supravieţuit mai mult de opt săptămâni.
În schimb, 40% dintre şoarecii fără receptori EPO pe macrofage au trăit 18 săptămâni, iar toţi cei trataţi cu combinaţia de tratament au supravieţuit pe întreaga durată a studiului.
„E simplu”, explică dr. Engleman. „Dacă eliminăm semnalizarea EPO, nu doar că reducem creşterea tumorii, dar obţinem şi regresia acesteia şi un răspuns mai eficient la terapia cu anti-PD-1”.
Perspective clinice
Echipa de la Stanford lucrează acum la dezvoltarea unor terapii care să vizeze semnalizarea EPO în cancerele umane.
O inhibare generalizată ar putea induce anemie, dar acest efect ar putea fi un compromis acceptabil, spun cercetătorii.
O alternativă ar fi blocarea selectivă a receptorilor EPO pe macrofage.
„Sunt în continuare uimit de această descoperire”, a completat dr. Engleman. „Nu toate tumorile vor răspunde la fel, dar sunt foarte optimist că această descoperire va duce la noi terapii eficiente împotriva cancerului”.
La studiu au contribuit cercetători de la New York Blood Center şi compania farmaceutică americană ImmunEdge Inc.
