O recentă cercetare aduce în prim-plan rolul major pe care îl joacă dezechilibrul acizilor biliari în dezvoltarea bolilor hepatice grave, inclusiv carcinomul hepatocelular (HCC), cea mai comună formă de cancer hepatic. Descoperirea unui comutator molecular implicat în reglarea acestora ar putea schimba fundamental modul în care sunt tratate afecţiunile hepatice.
Ficatul îndeplineşte, printre altele, un rol esenţial în sinteza bilei - un lichid digestiv complex, de culoare galben-verzuie, produs de ficat şi depozitat temporar în vezica biliară - care contribuie la digestia grăsimilor prin transformarea acestora în particule mai mici, uşor absorbabile de către celulele epiteliale ale intestinului subţire.
Pe lângă digestia grăsimilor din alimentaţie, acizii biliari - componenta principală a bilei – îndeplinesc şi o funcţie asemănătoare hormonilor, controlând o serie de procese metabolice.
O echipă de la Harvard School of Dental Medicine a analizat modul complex de control al producţiei de acizi biliari şi felul în care perturbarea acestui echilibru fin duce la leziuni hepatice, inflamaţie şi, în cele din urmă, la cancer hepatic (HCC).
Echipa, condusă de Yingzi Yang, profesor de biologie moleculară, a desfăşurat cercetări timp de mai mulţi ani asupra semnalizărilor celulare din biologia ficatului şi cancer. Unul dintre traseele pe care s-au concentrat este calea Hippo/YAP - un sistem de semnalizare esenţial pentru reglarea înmulţirii celulare asociate cancerului.
În acest studiu, cercetătorii au descoperit că YAP promovează formarea tumorilor printr-un rol neaşteptat în reglarea metabolismului acizilor biliari.
„În loc să stimuleze creşterea celulară, aşa cum era de aşteptat, YAP acţionează ca un factor de suprimare, inhibând funcţia unui receptor esenţial pentru reglarea producţiei de acizi biliari, FXR”, a explicat prof. Yang, citată într-un comunicat.
Activarea YAP paralizează FXR (receptorul X farnesoid - receptorul de acid biliar), un receptor nuclear esenţial pentru homeostazia acizilor biliari. Receptorul nuclear este un tip special de proteină intracelulară care funcţionează ca factor de transcripţie dependent de liganzi. Acesta are capacitatea de a detecta molecule semnal (de obicei hormoni sau metaboliţi liposolubili) şi de a regla expresia genelor ca răspuns la prezenţa acestor molecule.
Acest lucru cauzează o supraproducţie de acizi biliari care se acumulează în ficat, ducând la fibroză şi inflamaţie, şi, în cele din urmă, la cancer hepatic.
Blocarea efectului supresor exercitat de YAP, fie prin stimularea funcţiei FXR, fie prin promovarea excreţiei acizilor biliari, ar putea opri acest ciclu distructiv, potrivit cercetătorilor.
În modelele experimentale, activarea FXR, prin inhibarea enzimei HDAC1, ce susţine funcţia inhibitorie a YAP asupra FXR, sau creşterea expresiei unei proteine de export a acizilor biliari (BSEP) au ajutat la reducerea leziunilor hepatice şi a progresiei cancerului.
„Această descoperire ar putea conduce la soluţii farmacologice care stimulează FXR, ceea ce este extrem de promiţător”, a precizat dr. Yang, care este şi membră a echipelor de cercetare de la Dana-Farber/Harvard Cancer Center.
Conform autoarei, rezultatele capătă relevanţă suplimentară pe măsură ce cercetările avansează în direcţia elucidării rolului YAP în controlul metabolic, prin reglarea răspunsului celular la nutrienţi.
Laboratorul condus de Yang foloseşte metode moleculare, celulare, genetice şi genomice pentru a investiga implicarea majoră a semnalizării celulare în morfogeneza embrionară şi fiziologia adultă. Cercetările se concentrează asupra scheletului şi ficatului mamiferelor, pentru a explora biologia umană şi a aborda mecanismele fiziopatologice ale bolilor, inclusiv cancerul.
Rezultatele au fost publicate luna aceasta în revista Nature Communications.
