Oamenii de ştiinţă au dezvoltat o moleculă capabilă să dezactiveze simultan două gene recunoscute ca fiind greu de ţintit în cancer, oncogenele KRAS şi MYC, şi să livreze în acelaşi timp medicamente direct către tumorile care exprimă aceste gene. Această reuşită deschide perspective importante pentru tratarea unor forme de cancer care, până în prezent, au fost foarte greu de abordat.
Noua tehnologie, dezvoltată de o echipă de la Centrul Comprehensiv de Cancer Lineberger al Universităţii din Carolina de Nord (University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center-UNC), utilizează structuri inovatoare de molecule de ARN interferent inversat (ARNi), care s-au dovedit capabile să reducă simultan activitatea genei KRAS, afectate de mutaţii genetice, şi a genei MYC, produse în cantităţi anormal de mari.
ARN-ul interferent inversat acţionează ca un „inhibitor dublu” care reduce activitatea acestor gene direct în celulele tumorale, spun cercetătorii.
Interferenţa ARN (ARNi), respectiv blocarea activităţii normale a genelor de către molecule de ARN, este un proces celular natural, care poate fi valorificat de biologi prin metode de inginerie genetică, permiţând reglarea expresiei genelor prin utilizarea moleculelor de ARN mici interferente (siARNs). Aceste siARNs pot dezactiva selectiv genele care au suferit modificări genetice anormale (mutaţii).
Dezactivarea simultană a celor două gene a dus la o eficienţă de până la 40 de ori mai mare în reducerea supravieţuirii celulelor canceroase, comparativ cu utilizarea separată a fiecărei molecule siARN.
Rezultatele acestor experimente au fost publicate în Journal of Clinical Investigation pe 31 iulie.
„Ţintirea simultană a două gene esenţiale în dezvoltarea cancerului slăbeşte semnificativ capacitatea celulelor canceroase de a supravieţui şi de a se dezvolta, ceea ce oferă un potenţial terapeutic remarcabil. Molecula noastră demonstrează că este posibilă dezactivarea simultană a genelor KRAS şi MYC şi deschide calea către o strategie inovatoare care poate fi aplicată pentru a bloca eficient oricare două gene cu rol semnificativ în apariţia sau evoluţia cancerului, având astfel aplicaţii mai largi în tratamentele oncologice", a declarat dr. Chad V. Pecot, autorul principal al articolului, profesor la Facultatea de Medicină a Universităţii din Carolina de Nord (UNC School of Medicine), citat într-un comunicat.
Oncogenele KRAS şi MYC pot acţiona împreună pentru a favoriza şi susţine dezvoltarea agresivă a tumorilor prin mai multe mecanisme, inclusiv stimularea inflamaţiei, activarea mecanismelor celulare care susţin supravieţuirea celulelor canceroase şi blocarea procesului natural de moarte celulară programată.
Mutaţiile genei KRAS sunt prezente în aproximativ 25% din toate cancerele umane şi apar frecvent în unele dintre cele mai răspândite tipuri de tumori.
MYC este, de asemenea, una dintre cele mai importante gene implicate în apariţia şi evoluţia cancerului, fiind dereglată în aproximativ 50–70% dintre cazuri.
Cercetările au arătat că, dacă activitatea acestei gene este blocată, dezvoltarea tumorilor poate fi încetinită sau chiar oprită, ceea ce o transformă într-o ţintă extrem de promiţătoare pentru noi tratamente împotriva cancerului.
„MYC pare a fi o ţintă aproape la fel de importantă ca şi oncogena KRAS, dar în prezent nu există medicamente eficiente care să poată ţinti această genă. Studiul nostru este printre primele care analizează în detaliu efectele terapeutice ale ţintirii simultane a acestor două gene. De asemenea, am realizat prima moleculă capabilă să reducă expresia atât a proteinelor KRAS, cât şi a MYC", a precizat dr. Pecot.
Întrucât majoritatea tipurilor de cancer se bazează pe mai multe mutaţii genetice pentru a continua să se dezvolte, această tehnologie este cu atât mai valoroasă, deoarece permite atacarea simultană a doi factori genetici importanţi.
De asemenea, ea este importantă în situaţiile în care ambele gene, precum MYC şi KRAS, sunt esenţiale pentru supravieţuirea celulelor canceroase, dar au fost în mod tradiţional foarte greu de tratat cu medicamente, notează autorii.
Schema unui ligand care ţinteşte EGFR (stânga), legat de o moleculă chimică hibridă care vizează simultan genele KRAS şi MYC. Credit: Laboratorul lui Chad Pecot, Centrul Comprehensiv de Cancer Lineberger - UNC, şi Martin Egli, Facultatea de Medicină Vanderbilt.
Designul unic al acestei molecule permite explorarea capacităţii de a dezactiva simultan chiar trei ţinte genetice.
Această reuşită se bazează pe un alt rezultat recent al laboratorului UNC, publicat în luna iunie în revista Cancer Cell, care descria un mecanism de livrare ţintită a medicamentelor pentru o variantă specifică a genei KRAS, cunoscută sub numele de KRAS G12V.
Acum, echipa a dezvoltat o moleculă ARN capabilă să reducă expresia tuturor mutaţiilor KRAS prezente în cancer.
Deşi această abordare mai largă este mai puţin specifică decât metoda anterioară, care viza exclusiv mutaţia KRAS G12V, ea oferă avantajul de a putea fi utilizată pentru un număr mult mai mare de pacienţi, inclusiv pentru cei care prezintă cele mai răspândite mutaţii KRAS asociate cu cancerul pulmonar, colorectal şi pancreatic.
Potrivit American Cancer Society, aceste forme de cancer, luate împreună, ar putea totaliza aproape o jumătate de milion de cazuri noi în Statele Unite în acest an.
Aceste progrese pot deschide noi posibilităţi de tratament pentru pacienţii cu cancere cauzate de mutaţii KRAS.
