Într-un pas semnificativ pentru oncologia de precizie, o echipă de cercetători australieni propune o strategie complet nouă pentru stoparea cancerelor agresive, bazată pe inhibarea unui proces celular mai puţin studiat.
Cercetătorii de la Walter and Eliza Hall Institute (WEHI), din Australia, au descoperit o strategie promiţătoare de a suprima creşterea cancerelor agresive şi greu de tratat, vizând un proces molecular specializat cunoscut sub numele de „splicing minor”.
Studiul lor, publicat recent în revista EMBO Reports, arată că blocarea splicingului minor poate încetini semnificativ creşterea tumorilor în cancerele hepatice, pulmonare şi gastrice, lăsând în mare parte neafectate celulele sănătoase. Cercetările efectuate pe modele animale şi celule umane demonstrează potenţialul acestei strategii de a viza cancerele determinate de mutaţii în gene cunoscute ca factori declanşatori ai cancerului.
Strategia s-a dovedit deosebit de eficientă în cazul cancerelor cu mutaţii KRAS, unele dintre cele mai frecvente modificări genetice întâlnite în cancer. Studiul demonstrează potenţialul terapeutic al inhibării splicingului minor în mai multe modele de cancer.
De ce este important splicingul minor
Splicingul reprezintă procesul prin care celulele prelucrează lanţurile lungi de ARN, fragmentându-le în secvenţe mai scurte de ARN mesager, care servesc ca şabloane pentru producerea proteinelor. Deşi splicingul major realizează 99,5% din această activitate, splicingul minor este esenţial pentru restul de 0,5% din gene, afectând aproximativ 700 din cele 20.000 de gene din genomul uman.
Noile cercetări arată că blocarea splicingului minor determină acumularea de leziuni ADN în celulele canceroase şi activează o cale de suprimare tumorală esenţială, care duce la moarte celulară. Remarcabil este că celulele sănătoase sunt în mare parte neafectate. Chiar dacă influenţează doar un mic subset de gene, splicingul minor este vital pentru exprimarea corectă a genelor implicate în creşterea şi diviziunea celulară, ceea ce îl transformă într-un potenţial punct slab al celulelor canceroase. Multe dintre aceste gene sunt adesea preluate şi exploatate de cancerele cauzate de mutaţii KRAS, care se numără printre cele mai răspândite alterări genetice întâlnite în tumorile solide.
Oamenii de ştiinţă cunosc de mult timp rolul esenţial al genei KRAS în numeroase forme de cancer agresiv, însă transpunerea acestei cunoaşteri în terapii eficiente s-a dovedit a fi o provocare majoră.
„Mutaţiile KRAS vin într-o varietate de forme, ceea ce le face extrem de greu de tratat, astfel încât, în ciuda deceniilor de efort ştiinţific, progresul a fost limitat până acum. Însă abordarea noastră este diferită. În loc să încercăm să ţintim mutaţii specifice, care se aplică doar unui subset de pacienţi, noi perturbăm un proces fundamental pe care se bazează aceste cancere cu creştere rapidă. Această cercetare deschide o direcţie inovatoare pentru abordarea unei probleme care a sfidat mult timp strategiile terapeutice convenţionale, având potenţialul de a aduce beneficii unui spectru mult mai larg de pacienţi”, a declarat şefa laboratorului WEHI, prof. Joan Heath.
Aceste rezultate impresionante deschid calea către noi tratamente. Utilizând modele de peşte-zebră şi şoarece, precum şi celule umane de cancer pulmonar, cercetarea condusă de WEHI este prima care demonstrează impactul inhibării splicingului minor în modele in vivo de tumori solide.
Studiul a constatat că reducerea activităţii unei proteine codificate de gena RNPC3, o componentă esenţială a mecanismului de splicing minor, încetineşte semnificativ creşterea tumorilor hepatice, pulmonare şi gastrice.
„Reducând la jumătate nivelul acestei proteine, am obţinut o diminuare semnificativă a masei tumorale, un rezultat remarcabil, mai ales ţinând cont de rezistenţa obişnuită a acestor tipuri de cancer”, a precizat dr. Karen Doggett, prima autoare a studiului.
Studiul a mai arătat că perturbarea splicingului minor declanşează calea supresorului tumoral p53, un mecanism esenţial de apărare în lupta organismului împotriva cancerului. Supranumită „gardianul genomului”, proteina p53 răspunde la leziuni ale AND-ului prin oprirea diviziunii celulare, iniţierea reparaţiei AND-ului sau inducerea morţii celulare. Această cale bine cunoscută este frecvent afectată sau dezactivată în multe tipuri de cancer, permiţând creşterea necontrolată a celulelor.
„Blocarea splicingului minor duce la leziuni în ADN şi activează acest răspuns defensiv esenţial, ceea ce înseamnă că tumorile cu o cale p53 funcţională sunt probabil deosebit de vulnerabile la această strategie. Aceste constatări deschid drumul către tratamente care ar putea fi mai eficiente şi mai puţin toxice, oferind speranţă pacienţilor cu cancere agresive care în prezent au opţiuni limitate”, a explicat dr. Doggett.
Pentru a identifica compuşi capabili să inhibe splicingul minor, echipa de cercetare a colaborat cu Centrul Naţional de Descoperire a Medicamentelor din cadrul WEHI, unde o analiză extinsă a peste 270.000 de molecule cu potenţial terapeutic a condus la identificarea câtorva candidaţi promiţători.
„Am confirmat splicingul minor ca fiind o ţintă terapeutică solidă; următoarea provocare este dezvoltarea unui compus medicamentos care să îl poată inhiba într-un mod sigur şi eficient”, a completat prof. Heath.
Unul dintre punctele forte ale acestui studiu este varietatea de modele şi tipuri de tumori utilizate, potrivit cercetătorilor australieni.
„Nu am testat doar un singur tip de cancer sau o singură metodă de analiză. Această diversitate ne oferă încredere că strategia noastră ar putea fi relevantă în multe forme de cancer, şi nu doar într-un context experimental limitat”, au concluzionat aceştia.
Cercetarea a fost susţinută de Consiliul Naţional pentru Sănătate şi Cercetare Medicală din Australia (National Health and Medical Research Council of Australia - NHMRC), Institutul Ludwig pentru Cercetarea Cancerului (Ludwig Institute for Cancer Research) şi Institutul Naţional pentru Tulburări Neurologice şi Accident Vascular Cerebral (National Institute of Neurological Disorders and Stroke).
În imagine, o secţiune dintr-o tumoră hepatică la un peşte-zebră evidenţiază ADN-ul celulelor hepatice (cian), celulele canceroase cu activitate KRAS (mov) şi leziunile ADN (alb). Studiul a arătat că reducerea unei proteine esenţiale implicate în splicingul minor provoacă leziuni ADN în mod selectiv în celulele canceroase, ducând la exprimarea proteinei p53 cu rol de supresor tumoral. Credit WEHI, 28 iulie 2025
