Oamenii de ştiinţă fac progrese importante în dezvoltarea unor noi medicamente antivirale, menite să combată virusuri care pot deveni rezistente la tratamentele actuale. Un studiu recent oferă, pentru prima dată, o explicaţie detaliată despre modul în care funcţionează o clasă emergentă de antivirale, cu potenţial de a extinde opţiunile terapeutice în infecţiile virale dificile.
Cercetători de la Harvard Medical School au identificat mecanismele prin care acţionează o nouă clasă de antivirale aflate în testare împotriva virusurilor herpetice.
Descoperirea clarifică modul în care aceste medicamente pot combate tulpinile de herpes simplex virus (HSV) rezistente la tratamentele existente şi deschide perspective pentru dezvoltarea unor terapii noi împotriva herpesvirusurilor şi a altor virusuri cu ADN.
Studiul a fost coordonat de Jonathan Abraham, medic specialist în boli infecţioase la Brigham and Women’s Hospital şi conferenţiar universitar, specialist în microbiologie la Harvard Medical School.
Acesta se confruntă frecvent, în practica clinică, cu pacienţi cu imunitatea scăzută care dezvoltă infecţii cu HSV rezistente la antivirale, o situaţie care apare atunci când virusul este expus repetat la acelaşi tip de tratament.
În paralel, activitatea sa de cercetare se concentrează pe structura fizică a virusurilor şi pe modul în care aceasta influenţează infecţia şi răspunsul imun.
Noile medicamente studiate fac parte dintr-o clasă numită inhibitori ai complexului helicază-primază (HPI). Unele dintre aceste molecule sunt deja testate în studii clinice în Statele Unite, iar una a fost aprobată pentru utilizare în Japonia, însă mecanismul lor de acţiune nu era clar până acum.
Pentru a-l descifra, cercetătorii au combinat tehnici avansate de biologie structurală şi imagistică pentru a analiza modul în care inhibitorii se leagă de o enzimă esenţială din ciclul de viaţă al HSV: complexul helicază-primază.
În prezent, antiviralele aprobate pentru HSV-1 vizează ADN-polimeraza virală, enzima care copiază genomul virusului, însă au apărut însă tulpini rezistente la aceste medicamente.
Complexul helicază-primază reprezintă o ţintă alternativă importantă, deoarece are un rol-cheie în replicarea virală. Helicaza desfăşoară ADN-ul viral, separând cele două catene, iar primaza iniţiază sinteza unui fragment de ARN necesar pentru începerea copierii genomului.
Folosind microscopia crioelectronică (crio-ME), cercetătorii au reuşit, pentru prima dată, să vizualizeze structura acestui complex enzimatic al HSV-1 atunci când este blocat de inhibitori HPI.
Enzimele virale sunt, de obicei, foarte mobile şi îşi schimbă continuu forma, ceea ce le face dificil de analizat structural. Inhibitorii le-au blocat însă într-o singură conformaţie, suficient de stabilă pentru a putea fi vizualizată.
Echipa a analizat şi modul în care helicaza-primază interacţionează cu polimeraza virală în timpul replicării ADN-ului, informaţii care pot ajuta la identificarea unor noi puncte de atac pentru medicamente.
Pentru a completa aceste „imagini statice”, cercetătorii au folosit o tehnică numită „pensete optice” (optical tweezers), care permite observarea proceselor biologice la nivel de molecule individuale. Prin suspendarea unei bucăţi de ADN viral între două microsfere şi urmărirea activităţii enzimei în timp real, echipa a putut vedea cum helicaza desfăşoară ADN-ul şi cum acest proces este oprit imediat după introducerea inhibitorului.
Studiul arată, astfel, cum inhibitorii HPI blochează efectiv „motorul” helicazei, oprind replicarea virală.
Rezultatele au fost publicate în revista Cell.
Autorii subliniază că aceste rezultate oferă o bază solidă pentru dezvoltarea viitoare a unor antivirale noi şi pentru înţelegerea mai profundă a mecanismelor moleculare implicate în replicarea virusurilor cu ADN.
