Cercetătorii au identificat o combinaţie de medicamente care s-a dovedit mai eficientă decât opţiunile actuale împotriva unei forme frecvente de cancer pulmonar, pentru care alternativele terapeutice sunt limitate, în special din cauza apariţiei rapide a rezistenţei la tratament.
O echipă de la Universitatea de Medicină din Viena arată că asocierea dintre inhibitori ERBB şi inhibitori de Aurora kinaze este semnificativ mai eficientă împotriva adenocarcinoamelor pulmonare cu mutaţii KRAS decât terapiile existente.
Mutaţiile KRAS sunt prezente în aproximativ o treime dintre adenocarcinoamele pulmonare şi apar predominant la fumători. Deşi sunt disponibile terapii ţintite, precum inhibitorul KRAS-G12C sotorasib, beneficiul clinic este adesea de scurtă durată, deoarece tumorile dezvoltă rapid mecanisme de rezistenţă prin activarea unor căi alternative de semnalizare.
Această particularitate i-a determinat pe cercetători să caute noi vulnerabilităţi ale acestor tumori. Analiza lor a arătat că, deşi tumorile cu mutaţii KRAS pot ocoli blocarea directă a KRAS, ele rămân dependente de anumite molecule pentru supravieţuire şi proliferare, în special de receptorii ERBB şi de Aurora kinaze. Acestea din urmă sunt implicate în controlul proceselor esenţiale ale diviziunii celulare, iar receptorii ERBB transmit semnale de creştere din exteriorul celulei; împreună, aceste sisteme susţin viabilitatea celulelor canceroase chiar şi atunci când KRAS este deja inhibat terapeutic.
Pornind de la această observaţie, echipa a realizat un screening extins pentru a identifica substanţe capabile să blocheze în mod specific aceste căi alternative.
Combinaţia care s-a dovedit cea mai eficientă a fost cea dintre inhibitorul pan-ERBB afatinib şi un inhibitor al Aurora kinazelor.
În modele celulare şi la şoareci, această asociere a crescut apoptoza - moartea celulară programată -, a blocat diviziunea celulară şi a prevenit activarea căilor de semnalizare prin care tumorile dezvoltă rezistenţă la tratamente.
Un rezultat important este faptul că această combinaţie de terapie s-a dovedit eficientă şi în tumori care deveniseră deja rezistente la afatinib sau la sotorasib, prin eliminarea completă a clonelor celulare rezistente.
Potrivit autorilor, relevanţa practică a acestor date este susţinută de faptul că medicamentul afatinib este deja utilizat clinic, iar inhibitorii Aurora kinazelor se află în studii clinice, ceea ce ar putea scurta traseul către aplicarea acestei strategii terapeutice în practică, deşi rezultatele trebuie confirmate prin studii suplimentare.
Rezultatele au fost publicate luni, în revista npj Precision Oncology.
