În lupta cu formele agresive şi rezistente la tratament ale cancerului de prostată, cercetătorii de la Universitatea din Michigan au identificat un aliat neaşteptat. Ei au descoperit o genă care are un rol esenţial în celulele cancerului de prostată ce au suferit o tranziţie către o formă mai agresivă şi rezistentă la tratament. Această genă poate fi vizată indirect cu ajutorul unei clase de medicamente deja existente, sugerând o posibilă strategie terapeutică pentru pacienţii cu subtipuri agresive de cancer de prostată. Studiul lor, recent publicat, oferă o perspectivă promiţătoare asupra unui tratament posibil cu medicamente deja aprobate.
Cercetătorii de la Rogel Cancer Center al Universităţii din Michigan au descoperit că gena PROX1 joacă un rol principal în transformarea celulelor cancerului de prostată într-o formă mai agresivă şi rezistentă.
Studiul lor sugerează că această genă poate fi ţintită indirect, cu o clasă de medicamente deja aprobate în Statele Unite şi în alte ţări, ceea ce ar putea oferi o nouă cale de tratament pentru cancerele de prostată agresive.
„Pacienţii ale căror tumori de prostată nu mai depind de receptorul androgenic au, în general, o evoluţie proastă. Rezultatele noastre sugerează o abordare terapeutică pentru pacienţii ale căror tumori au trecut prin această schimbare”, a declarat autorul principal al studiului, dr. Joshi J. Alumkal, profesor de oncologie la Universitatea din Michigan, citat într-un comunicat.
Acest studiu se bazează pe cercetări anterioare, care au arătat că celulele cancerului de prostată suferă un proces numit „plasticitate de linie celulară”, prin care devin rezistente la tratamentele ce vizează receptorul androgenic.
Pe măsură ce celulele nu mai depind de acest receptor, ele îşi schimbă comportamentul şi încep să semene cu alte tipuri de celule, diferite de cele întâlnite în mod obişnuit în cancerul de prostată.
În acest nou studiu, publicat în Journal of Clinical Investigation-JCI, echipa a examinat factorii care ar putea declanşa această tranziţie, şi au constatat că gena PROX1 are un rol esenţial în stabilirea identităţii celulare, atât în celulele normale, cât şi în cele neoplazice, influenţând profilul de diferenţiere şi funcţiile specifice ale acestora. Ei au descoperit că, pe măsură ce celulele canceroase îşi schimbă identitatea, PROX1 este exprimată într-un grad tot mai ridicat.
Echipa a analizat biopsii tumorale de la pacienţi care trecuseră prin plasticitate de linie celulară şi au constatat că, într-adevăr, PROX1 a fost cea mai exprimată genă în aceste cazuri.
Analizând sute de tumori de-a lungul acestui spectru de plasticitate, au confirmat că PROX1 este un marker timpuriu al acestei transformări.
Mai mult, au constatat că atât tumorile cu activitate androgenică scăzută (aşa-numitele cancere de prostată dublu negative), cât şi cele care pierd complet expresia receptorului androgenic (cancer de prostată neuroendocrin) activează PROX1.
Exprimarea genei PROX1 într-un cancer de prostată dublu negativ. Credit foto: dr. Michael C. Haffner, Fred Hutchinson Cancer Center.
În experimente suplimentare, folosind datele tumorale ale pacienţilor, echipa a arătat că expresia PROX1 este invers proporţională cu expresia receptorului androgenic. În plus, adăugarea PROX1 în celulele cancerului de prostată a dus la suprimarea receptorului androgenic.
„Credem că PROX1 reglează receptorul androgenic. Ar putea fi unul dintre motivele pentru care acest receptor este dezactivat atunci când tumorile trec prin plasticitate celulară şi îşi pierd identitatea morfologică şi funcţională asociată tipului de celule caracteristice glandei prostatei”, a explicat dr. Alumkal.
În continuare, echipa a eliminat expresia PROX1 prin metode genetice în ambele tipuri de cancer de prostată menţionate. Celulele au încetat să se mai dividă şi au început să moară, sugerând că ţintirea PROX1 ar putea fi o strategie eficientă împotriva acestor tumori.
O provocare în acest demers este însă faptul că PROX1 este un factor de transcripţie, o proteină care activează genele, iar acest tip de proteine este foarte greu de ţintit cu medicamente.
Pentru a depăşi această dificultate, cercetătorii au analizat proteinele care interacţionează cu PROX1.
„Am analizat proteinele care se leagă de PROX1. Printre cele mai importante s-au numărat histon-deacetilazele (HDAC). Am bănuit că această asociere nu este întâmplătoare şi am emis ipoteza că HDAC ar putea colabora cu PROX1, iar ţintirea HDAC ar putea echivala cu ţintirea PROX1”, a explicat dr. Alumkal.
Histon-deacetilazele sunt deja cunoscute pentru rolul lor în cancer, iar mai mulţi inhibitori HDAC au fost aprobaţi deja în mai multe ţări,inclusiv în SUA, pentru tratamentul altor tipuri de cancer, nu însă pentru cancerul de prostată.
Echipa de cercetare a constatat că celulele canceroase de prostată care exprimă PROX1 prezintă o sensibilitate accentuată la inhibitorii HDAC.
Administrarea acestor compuşi a condus la o reducere semnificativă a nivelurilor proteinei PROX1, fenomen asociat cu inducerea morţii celulare. Efectul observat a fost comparabil cu cel obţinut prin inhibarea genetică a expresiei PROX1.
„Aceste rezultate susţin implicarea PROX1 ca un factor timpuriu în pierderea dependenţei de receptorul androgenic în cancerul de prostată. Inhibitorii HDAC s-au dovedit eficienţi în suprimarea expresiei PROX1, ceea ce a condus la scăderea capacităţii de supravieţuire a celulelor tumorale agresive care au suferit o schimbare a profilului lor biologic. În contextul opţiunilor terapeutice limitate pentru aceste subtipuri tumorale, inhibitorii HDAC apar ca opţiuni promiţătoare ce merită luate în considerare cu prioritate în studiile clinice viitoare”, a concluzionat dr. Alumkal.
