Inhibitorii pompei de protoni (IPP) sunt utilizaţi în mod obişnuit pentru a reduce acidul gastric, tratând afecţiuni precum arsurile la stomac şi ulcerele. Aceste medicamente sunt concepute pentru a se activa numai în medii foarte acide, vizând blocarea ireversibilă a sistemului enzimatic al pompei de protoni de la nivelul celulelor parietale gastrice. Această pompă reprezintă ultima etapă în secreţia de acid gastric. Acum, cercetătorii au descoperit că aceste medicamentele pot fi activate şi în medii cu pH neutru, datorită interacţiunii lor cu proteinele de legare a zincului.
Medicamentele IPP actionează prin blocarea producţiei de acid în stomac şi sunt indicate în principal în bolile legate de secreţia de acid gastric, cum ar fi în tratamentul ulcerului gastroduodenal, în eradicarea Helicobacter pylori, în boala de reflux gastroesofagian, în dispepsie funcţională. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a fost asociată cu diverse riscuri pentru sănătate, ridicând îngrijorări cu privire la efectele lor asupra organismului.
Cercetătorii au descoperit recent că medicamentele IPP pot fi activate în medii cu pH neutru datorită interacţiunii lor cu proteinele de legare a zincului.
Această activare neaşteptată poate perturba proteine esenţiale, în special pe cele implicate în sistemul imunitar, oferind o nouă perspectivă asupra efectelor secundare şi riscurilor potenţiale legate de inhibitorii pompei de protoni.
Cum reduc IPP acidul gastric
Excesul de acid gastric poate duce la mai mult decât arsuri la stomac. Poate provoca, de asemenea, afecţiuni cronice precum gastrită şi ulcer gastric.
Pentru a gestiona aceste probleme, medicii prescriu adesea inhibitori ai pompei de protoni (IPP), o clasă de medicamente care include pantoprazolul, omeprazolul şi rabeprazolul. Aceste medicamente acţionează prin blocarea pompei de protoni, o enzimă din mucoasa stomacului responsabilă de producerea acidului gastric, reducând astfel nivelurile de acid.
IPP sunt promedicamente*, ceea ce înseamnă că încep într-o formă inactivă şi necesită activare în interiorul organismului. Această activare are loc în mediul acid al stomacului, unde protonii (ioni de hidrogen) declanşează transformarea IPP în forma sa activă.
Întrucât pompa de protoni produce în mod natural o concentraţie ridicată de protoni, inhibitorii acesteia sunt concepuţi pentru a se activa în mod specific în acest loc, oprind efectiv producţia de acid gastric. Conform cunoştinţelor actuale, această activare dependentă de protoni menţine aceşti inhibitori ai pompei de protoni direcţionaţi către stomac.
Riscurile pentru sănătate ale utilizării pe termen lung a IPP
În timp ce utilizarea medicamentelor IPP pe termen scurt este, în general, sigură, utilizarea pe termen lung a fost asociată cu potenţiale riscuri pentru sănătate.
Unele studii sugerează că utilizarea prelungită poate creşte riscul de infarct miocardic (atac de cord), AVC (accident vascular cerebral), demenţă şi infecţii.
Oamenii de ştiinţă şi-au pus o întrebare importantă: Se pot activa aceste medicamente IPP în afara stomacului şi ar putea afecta alte proteine, chiar şi în medii care nu sunt foarte acide?
Ei investighează în prezent dacă aceste medicamente pot avea efecte dincolo de ceea ce se credea anterior.
O echipă de cercetători de la Centrul german de cercetare a cancerului (DKFZ), a analizat această problemă. Ei au folosit o metodă cunoscută sub numele de „click chemistry”, o strategie de etichetare a moleculelor care a primit Premiul Nobel în urmă cu trei ani**.
Ei au folosit-o pentru a urmări acţiunea rabeprazolul, un reprezentant tipic între medicamentele IPP, în celulele umane din vase de cultură, departe de un mediu acid.
O descoperire surprinzătoare: Medicamentele IPP se activează în pH neutru
În acest proces, echipa a făcut o observaţie surprinzătoare: IPP a fost activat în interiorul celulelor cu pH neutru şi s-a legat de zeci de proteine de acolo.
Analizele ulterioare au arătat că acestea erau proteine de legare a zincului.
„Acest lucru ne-a condus la ipoteza că zincul legat de proteine poate duce la activarea IPP, independent de prezenţa protonilor”, explică biologul Teresa Marker, primul autor al cercetării, într-un comunicat publicat joi.
În cursul investigaţiilor ulterioare, cercetătorii au reuşit să demonstreze că zincul legat de proteine formează de fapt o legătură chimică cu aceste medicamente, care duce apoi la activarea acestora. Medicamentele IPP activate sunt foarte reactive şi se combină la faţa locului cu proteina purtătoare de zinc. Aceasta, la rândul său, perturbă structura şi funcţia proteinei atacate.
„Din punct de vedere chimic, acest rezultat are sens, deoarece zincul poate imita efectul protonilor şi se comportă ca un acid”, explică chimistul Aubry Miller de la DKFZ.
Noi perspective asupra efectelor secundare ale inhibitorilor pompei de protoni
Printre proteinele purtătoare de zinc care au fost cele mai afectate de IPI, unele joacă un rol în sistemul imunitar. Cercetătorii de la DKFZ spun că sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă mecanismul de activare nou descoperit este asociat cu efectele secundare cunoscute sau suspectate ale acestor medicamente.
„Aceste rezultate deschid noi perspective pentru o mai bună înţelegere a efectelor secundare ale inhibitorilor pompei de protoniI”, rezumă Tobias Dick.
Cercetarea a fost publicată joi în revista Nature Chemistry.
*Un promedicament sau un prodrug este un medicament care este metabolizat la o formă farmacologic activă doar după ce este administrat în organism. Aceste tipuri de medicamente sunt de obicei utilizate datorită modului superior de absorbţie, distribuţie, metabolizare şi excreţie.
** „Click chemistry” - tehnologie de legare chimică rapidă şi selectivă în biomedicină - este o metodă chimică utilizată pentru a uni rapid şi eficient două molecule într-un mod specific şi previzibil, asemănător cu un „click” al unei centuri de siguranţă. Acest concept a fost introdus de chimistul K. Barry Sharpless, care a primit Premiul Nobel pentru Chimie în 2022 pentru contribuţiile sale în acest domeniu.
