Nivelurile crescute de grăsimi din sânge reprezintă un factor major de risc pentru boli cardiovasculare şi alte afecţiuni metabolice, iar opţiunile terapeutice rămân limitate pentru unele categorii de pacienţi. Un nou studiu arată că este posibilă reducerea substanţială a trigliceridelor printr-o intervenţie farmacologică care acţionează selectiv asupra unui mecanism-cheie al metabolismului lipidelor, fără a perturba procesele benefice legate de colesterol.
Cercetători din Elveţia au identificat o modalitate de a ajusta selectiv un mecanism-cheie care controlează metabolismul grăsimilor, activ în principal la nivelul ficatului.
După masă, excesul de calorii este transformat în trigliceride, un tip de lipide stocate în celulele adipoase şi utilizate ulterior ca sursă de energie. Atunci când aceste grăsimi se acumulează în exces în sânge apare hipertrigliceridemia, o afecţiune asociată cu un risc crescut de boală cardiacă, accident vascular cerebral (AVC) şi pancreatită.
Menţinerea unor valori normale ale lipidelor depinde de echilibrul dintre cantitatea de grăsimi eliberate în circulaţie şi capacitatea organismului de a le elimina.
Ficatul şi intestinul produc particule bogate în lipide, iar enzimele din sânge le descompun pentru a permite eliminarea lor.
Un rol central în acest proces îl are un receptor care acţionează la nivelul nucleului celular şi reglează activitatea genelor - LXR (Liver X Receptor), o proteină care controlează expresia mai multor gene implicate în producerea şi gestionarea grăsimilor. Activarea excesivă a acestui receptor duce, de regulă, la creşterea trigliceridelor şi a colesterolului.
Totuşi, blocarea completă a LXR la nivelul întregului organism nu este o soluţie sigură, deoarece receptorul susţine şi căi protectoare legate de transportul colesterolului în alte ţesuturi.
Pentru a depăşi această limitare, echipe de la Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) şi compania OrsoBio au dezvoltat un compus cu administrare orală, conceput să reducă activitatea LXR în special în ficat şi intestin.
Medicamentul, denumit TLC-2716, este un „agonist invers”, adică o substanţă care nu se limitează la blocarea receptorului, ci îi reduce activ activitatea sub nivelul normal, diminuând semnalele pe care acesta le transmite în mod obişnuit, reducând efectele sale asupra metabolismului grăsimilor.
Studiul, publicat în revista Nature Medicine, este primul care testează această strategie la oameni.
Selectarea ţintei a pornit de la analiza unor baze mari de date genetice umane, care au indicat faptul că varianta LXRα, exprimată predominant în ficat, este asociată cu niveluri crescute de trigliceride.
Această legătură a fost confirmată prin randomizare mendeliană, o metodă care permite evaluarea relaţiilor cauzale dintre expresia genelor şi anumite rezultate clinice. Datele au susţinut ideea că o expresie crescută a LXRα contribuie direct la creşterea trigliceridelor, justificând testarea unui compus ţintit pe acest receptor.
În modelele preclinice, TLC-2716 a redus trigliceridele şi colesterolul din sânge şi a limitat acumularea de grăsime în ficat la rozătoare cu boli metabolice.
Rezultate similare au fost observate în organoizi hepatici umani - modele de laborator ale ţesutului hepatic bolnav -, unde tratamentul a fost asociat cu o acumulare mai mică de lipide şi cu valori mai scăzute ale markerilor de inflamaţie şi fibroză.
Studiile de siguranţă la animale, împreună cu analizele farmacocinetice, au arătat că medicamentul rămâne în mare parte în ficat şi intestin, limitând expunerea altor ţesuturi.
Aceste date au permis trecerea la un studiu clinic de fază 1, randomizat şi controlat cu placebo, realizat la adulţi sănătoşi.
Participanţii au primit TLC-2716 zilnic, timp de 14 zile, iar evaluarea s-a concentrat pe siguranţa şi tolerabilitatea candidatului de medicament, obiective care au fost atinse.
Chiar şi într-un interval atât de scurt, la dozele mai mari s-au observat scăderi semnificative ale trigliceridelor şi ale colesterolului rezidual.
La doza maximă testată, de 12 mg, nivelurile trigliceridelor au scăzut cu până la 38,5%, iar colesterolul rezidual postprandial (după masă) a fost redus cu până la 61%, deşi participanţii aveau valori iniţial aproape normale şi nu primeau alte tratamente hipolipemiante, utilizate pentru scăderea nivelului grăsimilor (lipidelor) din sânge.
Tratamentul a accelerat eliminarea trigliceridelor prin reducerea activităţii a două proteine implicate în acest proces, ApoC3 şi ANGPTL3. În acelaşi timp, nu au fost observate scăderi ale expresiei genelor ABCA1 şi ABCG1 în celulele sanguine, utilizate în studiu ca markeri ai transportului invers al colesterolului.
Autorii concluzionează că reducerea selectivă a activităţii LXR în ficat şi intestin ar putea deveni o strategie complementară pentru controlul trigliceridelor crescute şi al unor tulburări metabolice asociate.
Datele din faza 1 a studiului susţin continuarea testării în studii clinice de fază 2, inclusiv la pacienţi cu hipertrigliceridemie şi boală hepatică steatozică asociată disfuncţiei metabolice (MASLD).
