În boala Alzheimer, modificările din creier pot începe cu mult înainte ca pierderile de memorie să devină vizibile. Un nou studiu sugerează că intervenţia foarte timpurie, încă din stadiile „tăcute” ale bolii, ar putea reduce procese care apar înaintea declinului cognitiv.
Un medicament experimental, dezvoltat la Northwestern University, arată potenţial ca abordare de tratament în stadiile foarte timpurii ale bolii Alzheimer.
Într-un studiu nou, cercetătorii au raportat identificarea unui subtip anterior nerecunoscut, descris ca fiind „foarte toxic”, de oligomeri de beta-amiloid - aglomerări toxice de peptide. Echipa afirmă că acest subtip pare să contribuie la declanşarea unora dintre primele probleme asociate cu Alzheimer, inclusiv disfuncţia neuronilor, inflamaţia din creier şi activarea celulelor imune.
Compusul investigat, o moleculă mică numită NU-9, a scăzut nivelurile acestui subtip toxic de oligomeri de beta-amiloid şi a redus semnificativ efectele nocive ale acestuia într-un model murin de boală Alzheimer.
Cercetătorii consideră că, prin ţintirea acestor schimbări timpurii chiar la debutul bolii, NU-9 ar putea preveni sau încetini considerabil lanţul de evenimente care, în timp, duce la moartea neuronilor. Per ansamblu, rezultatele indică o posibilă cale de a ataca Alzheimer în stadiul său incipient, înainte ca declinul cognitiv şi alte simptome invalidante să se instaleze.
Studiul a fost publicat pe 18 decembrie, în Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.
Autorul corespondent al studiului, William Klein, profesor de neurobiologie la Weinberg College of Arts and Sciences, este şi cofondator al Acumen Pharmaceuticals. Compania a dezvoltat un anticorp monoclonal terapeutic, aflat în studii clinice, care vizează subtipul de oligomeri de beta-amiloid descris în această lucrare.
Compusul NU-9 a fost conceput de Richard Silverman, coautor al studiului, profesor în Departamentul de Chimie al Weinberg College şi fondator al Akava Therapeutics, compania care dezvoltă NU-9, denumit în prezent AKV9.
NU-9 a fost conceput iniţial cu aproximativ 15 ani în urmă, ca parte a unui efort de a dezvolta un compus de tip „moleculă mică” care să oprească acumularea agregatelor proteice toxice în bolile neurodegenerative. Până în 2021, NU-9 a arătat beneficii în modele animale de scleroză laterală amiotrofică (SLA), prin eliminarea proteinelor toxice SOD1 şi TDP-43 şi prin refacerea stării de sănătate a neuronilor motori superiori.
În 2024, Administraţia americană pentru Alimente şi Medicamente (FDA) a permis începerea studiilor clinice la om pentru SLA. Într-o cercetare anterioară din acest an, cercetătorii au raportat că NU-9 ar putea trata eficient şi boala Alzheimer, după ce s-a observat că elimină oligomerii toxici de beta-amiloid în celule cerebrale crescute în laborator din hipocamp - o regiune importantă pentru învăţare şi memorie.
Autorii arată că, atât în SLA, cât şi în boala Alzheimer, celulele sunt afectate de acumularea proteinelor toxice şi că mecanismele normale de eliminare a acestora se deteriorează în bolile neurodegenerative; în acest context, NU-9 ar putea restaura această cale de protecţie celulară.
Pentru a evalua dacă medicamentul poate opri leziunile încă de la începutul bolii Alzheimer, echipa s-a concentrat pe stadiul cel mai timpuriu, pre-simptomatic.
În noul studiu, cercetătorii au administrat NU-9 zilnic, pe cale orală, timp de 60 de zile, unui model murin aflat în stadiu pre-simptomatic. Rezultatele au arătat o scădere importantă a stării în care astrocitele, celule de sprijin din creier, devin „reactive” şi se asociază cu un răspuns inflamator ce apare, de obicei, cu mult înainte ca simptomele bolii să fie vizibile.
De asemenea, a scăzut puternic numărul oligomerilor toxici de beta-amiloid legaţi de astrocite (celule cerebrale „în formă de stea”, care protejează neuronii şi contribuie la reglarea inflamaţiei).
Cercetătorii au observat şi o scădere majoră a unei forme anormale a proteinei TDP-43, descrisă ca un semn distinctiv al bolilor neurodegenerative şi asociată cu afectare cognitivă. Potrivit echipei, îmbunătăţirile au fost observate în mai multe regiuni cerebrale, sugerând un efect antiinflamator la nivelul întregului creier.
Analizând modul în care NU-9 a acţionat la şoarecii pre-simptomatici, cercetătorii au descris identificarea unui „vinovat” neaşteptat. Deşi oligomerii de beta-amiloid sunt consideraţi de mult timp mai dăunători decât fibrilele de beta-amiloid care formează ulterior plăci în Alzheimer, această cercetare subliniază că nu toţi oligomerii sunt la fel de nocivi.
Echipa de la Northwestern a identificat un subtip care pare deosebit de problematic. Subtipul este numit ACU193+, fiind detectat de anticorpul ACU193.
Cercetătorii au raportat că acesta apare timpuriu în interiorul neuronilor „stresaţi”, iar apoi oligomerii par să se deplaseze către suprafaţa astrocitelor reactive din apropiere. Când oligomerii ACU193+ se prind de astrocite, echipa sugerează că ar putea contribui la declanşarea unei reacţii inflamatorii în lanţ, care se răspândeşte în creier cu mult înainte ca pierderea memoriei să înceapă.
În acest studiu, NU-9 a ţintit şi a redus puternic subtipul ACU193+, ceea ce, potrivit cercetătorilor, ar putea face medicamentul deosebit de util în stadiile cele mai timpurii ale bolii Alzheimer, când intervenţia este cea mai eficientă.
Prin ţintirea acestui subtip de oligomeri, NU-9 ar putea ajuta la împiedicarea activării astrocitelor. Autorii notează că astrocitele sunt „primii respondenţi” ai creierului, însă, când trec într-o stare reactivă, pot deveni dăunătoare; în această stare, pot afecta sinapsele, pot elibera molecule inflamatorii şi pot accelera neurodegenerarea. În studiu se afirmă că prevenirea acestei activări ar putea reprezenta una dintre cele mai puternice modalităţi de a încetini progresia bolii Alzheimer.
Autorii compară strategia cu ideea de intervenţie precoce folosită în alte domenii ale medicinei. Ei invocă exemplul colesterolului: prezenţa unui biomarker care semnalează boala Alzheimer ar putea justifica, în această logică, iniţierea tratamentului cu NU-9 înainte de apariţia simptomelor.
Autorii mai notează că există şi câteva teste de sânge de diagnostic timpuriu pentru boala Alzheimer aflate în dezvoltare, obiectivul fiind de a combina un diagnostic timpuriu cu un medicament care ar putea opri boala.
În continuare, echipa testează NU-9 în modele suplimentare de boală Alzheimer, inclusiv într-un model animal de boală cu debut tardiv, conceput pentru a se apropia mai bine de îmbătrânirea tipică la om.
Cercetătorii intenţionează să urmărească animalele pe o perioadă mai lungă pentru a vedea dacă apar simptome la cele tratate şi pentru a studia cum influenţează tratamentul timpuriu cu NU-9 memoria şi sănătatea neuronilor în timp.
