Noile terapii pentru boala Alzheimer ar trebui să se concentreze pe o genă specifică, deoarece o mare parte dintre cazuri nu ar apărea dacă efectele sale nocive ar fi neutralizate, arată o analiză realizată de cercetători din Marea Britanie. Autorii studiului afirmă că abordările actuale, axate pe eliminarea proteinelor toxice din creier, aduc beneficii limitate şi nu schimbă substanţial evoluţia bolii.
Potenţial, peste 90% dintre cazurile de boală Alzheimer nu ar apărea fără contribuţia unei singure gene, APOE, potrivit unei analize recente coordonate de cercetători de la University College London (UCL). Cercetătorii au constatat, de asemenea, că aproape jumătate dintre toate cazurile de demenţă probabil nu ar apărea în absenţa influenţei acestei gene.
Concluzia vine în contextul apariţiei primelor medicamente destinate tratării bolii Alzheimer prin îndepărtarea acumulărilor de proteine toxice din creier. Deşi aceste terapii pot încetini progresia bolii, efectele sunt modeste, iar Institutul Naţional pentru Sănătate şi Excelenţă în Îngrijire (National Institute for Health and Care Excellence - NICE) din Marea Britanie nu le-a recomandat pentru utilizare pe scară largă.
În căutarea unor alternative, echipa de la UCL a analizat rolul genei Apoe, cunoscută pentru legătura sa cu riscul de Alzheimer. Cercetătorii susţin că două variante ale acestei gene, care cresc riscul de boală, ar trebui să devină ţinte directe pentru dezvoltarea de noi terapii, cu un potenţial major de prevenire a bolii.
„Majoritatea cazurilor de Alzheimer nu ar apărea fără contribuţia acestei singure gene, Apoe. Ar trebui să o considerăm o ţintă directă”, a declarat, vineri, dr. Dylan Williams, epidemiolog genetic la UCL, citat într-un comunicat. Potrivit acestuia, aproape toate cazurile potenţiale de Alzheimer ar putea beneficia de intervenţii care vizează această genă.
Boala Alzheimer este cea mai frecventă formă de demenţă, afectând peste 500.000 de persoane în Marea Britanie şi mai mult de 40 de milioane la nivel mondial. Riscul de boală este influenţat de mai mulţi factori genetici, dar şi de stilul de viaţă, precum fumatul, obezitatea, diabetul, hipertensiunea arterială şi nivelul crescut al colesterolului.
Cercetătorii au analizat date medicale provenite de la peste 450.000 de persoane de origine europeană pentru a estima contribuţia diferitelor variante ale genei Apoe la apariţia bolii Alzheimer. Fiecare persoană moşteneşte două copii ale genei, una de la fiecare părinte, iar cele trei variante principale sunt Apoe2, Apoe3 şi Apoe4.
De mult timp se ştie că persoanele cu două copii ale variantei Apoe4 prezintă un risc crescut de Alzheimer, deşi între 40% şi 70% dintre acestea nu dezvoltă boala. Varianta Apoe3 este considerată, în mod tradiţional, neutră, iar Apoe2, mai rară, este asociată cu un efect protector.
Analiza echipei de la UCL sugerează o reinterpretare a rolului acestei gene.
Comparativ cu persoanele care au două copii ale variantei Apoe2, atât Apoe3, cât şi Apoe4 sunt asociate cu un risc crescut de Alzheimer.
Într-un articol publicat vineri, în revista npj Dementia, autorii estimează că, în absenţa efectelor acestor variante, între 72% şi 93% dintre cazurile de Alzheimer şi aproximativ 45% dintre toate cazurile de demenţă nu ar fi apărut.
„Dacă intervenţiile ar putea elimina efectele dăunătoare ale Apoe3 şi Apoe4, ne-am putea aştepta să prevenim majoritatea cazurilor de Alzheimer şi o proporţie semnificativă din totalul demenţelor”, notează autorii studiului. Totuşi, aceştia subliniază că o astfel de abordare ridică probleme majore.
Gena Apoe are un rol esenţial în transportul colesterolului şi al altor grăsimi în organism şi în creier, astfel încât eliminarea completă a funcţiei sale ar putea avea consecinţe grave pentru sănătate.
Posibilele terapii viitoare ar putea implica modificarea variantelor genetice sau diminuarea activităţii acestora, dar astfel de intervenţii nu sunt lipsite de riscuri.
Un alt obstacol este faptul că peste 99% dintre participanţii la studiu aveau cel puţin o copie a genelor Apoe3 sau Apoe4. Prevenirea bolii Alzheimer prin această strategie ar presupune, teoretic, intervenţii asupra unei părţi foarte mari a populaţiei, posibil prin proceduri invazive la nivelul creierului.
Studiul a generat reacţii mixte în comunitatea ştiinţifică.
Profesorul Tim Frayling, genetician la Universitatea din Geneva, a comparat afirmaţia că peste 90% dintre cazurile de Alzheimer nu ar apărea fără efectele genei Apoe cu ideea că peste 90% dintre decesele rutiere nu ar avea loc fără existenţa maşinilor. El a subliniat că majoritatea populaţiei are aceste variante genetice şi că ele nu reprezintă o certitudine pentru apariţia bolii.
Alţi specialişti consideră însă cercetarea relevantă.
Prof. Tara Spires-Jones, expert în neurodegenerare la Universitatea din Edinburgh, spune că identificarea factorilor de risc care fac creierul vulnerabil la Alzheimer este esenţială pentru dezvoltarea unor tratamente şi strategii de prevenţie eficiente, iar Apoe este unul dintre cei mai importanţi factori genetici cunoscuţi.
Dr. Sheona Scales, reprezentantă a Alzheimer’s Research UK, a subliniat că dovezile privind contribuţia variantei Apoe3 la riscul de Alzheimer şi demenţă sunt importante, deoarece această genă a fost considerată mult timp lipsită de impact asupra riscului de boală. Ea a subliniat însă că nu toate persoanele cu aceste variante genetice vor dezvolta demenţă, deoarece şi alţi factori influenţează riscul de apariţie a bolii Alzheimer.
De ce sunt asociate variantele APOE cu demenţa
Studii anterioare au sugerat că varianta ε4 ar putea creşte riscul de demenţă deoarece proteina pe care o produce este mai puţin eficientă în eliminarea beta-amiloidului, o proteină lipicioasă care formează plăci. Oamenii de ştiinţă cred că acumulările de beta-amiloid sunt implicate, în dezvoltarea bolii Alzheimer, dar şi a altor afecţiuni neurodegenerative.
Această proteină perturbă, de asemenea, procesarea grăsimilor şi a energiei în celulele cerebrale (neuroni) şi favorizează inflamaţia - modificări care pot duce, în timp, la deteriorarea neuronilor şi la o vulnerabilitate crescută a creierului faţă de boala Alzheimer şi alte forme asociate de demenţă.
Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a confirma aceste mecanisme şi pentru a înţelege de ce varianta ε3 este asociată cu un risc mai mare de demenţă comparativ cu ε2, notează oamenii de ştiinţă de la UCL.
Gena APOE este de mult timp asociată cu boala Alzheimer. Ea are trei variante frecvente, denumite ε2, ε3 şi ε4. Fiecare persoană are două copii ale genei APOE, ceea ce duce la şase combinaţii posibile ale acestor variante.
Cele şase combinaţii ale genei APOE sunt: ε2+ε2; ε2+ε3; ε2+ε4; ε3+ε3; ε3+ε4; ε4+ε4. Variantele sunt denumite APOE2, APOE3 şi APOE4 în funcţie de tipul de proteină APOE produs.
În anii 1990, geneticienii au demonstrat că persoanele care poartă una sau mai multe copii ale variantei ε4 au un risc mult mai mare de a dezvolta boala Alzheimer comparativ cu cele care au două copii ale variantei ε3, cea mai des întâlnită. În schimb, persoanele cu varianta ε2 prezintă un risc mai scăzut decât purtătorii variantei ε3.
Studiul reprezintă cea mai amplă analiză de modelare realizată până în prezent asupra proporţiei de cazuri de boală Alzheimer şi demenţă care apar la nivel populaţional ca urmare a variaţiilor frecvente ale genei APOE.
Cercetătorii au reunit dovezi privind măsura în care variantele ε3 şi ε4 sunt asociate cu un risc crescut de boală Alzheimer, de orice formă de demenţă şi de modificările cerebrale care duc la Alzheimer.
Un element esenţial al studiului a fost utilizarea datelor din patru cercetări de foarte mare amploare, care au inclus în total peste 450.000 de participanţi.
Aceste seturi de date le-au permis cercetătorilor să identifice un număr suficient de persoane din grupul rar care are două copii ale variantei ε2 şi să folosească acest grup, pentru prima dată într-o astfel de analiză, drept referinţă cu risc scăzut în calculele lor.
Deşi gena APOE este asociată cu boala Alzheimer, foarte puţine tratamente aflate în studii clinice vizează direct această genă. Rezultatele acestui studiu arată că aprofundarea cercetărilor asupra APOE va fi importantă pentru dezvoltarea viitoarelor strategii de prevenţie şi tratament ale bolii Alzheimer.
