Cercetătorii japonezi au dezvoltat un vaccin inovator pe bază de ARN mesager (ARNm), capabil să declanşeze un răspuns imun puternic împotriva cancerului gastric, inclusiv a metastazelor peritoneale, una dintre cele mai agresive şi dificil de tratat forme de recidivă. Testat în combinaţie cu terapia standard anti-PD-1, vaccinul a demonstrat rezultate remarcabile în regresia tumorilor şi în îmbunătăţirea şanselor de supravieţuire, deschizând noi perspective pentru tratamente oncologice personalizate bazate pe profilul genetic al fiecărui pacient.
Cancerul gastric este una dintre principalele cauze de mortalitate prin cancer la nivel mondial, iar metastazele peritoneale, prin care cancerul se răspândeşte la peritoneu sau la mucoasa cavităţii abdominale, reprezintă cea mai frecventă formă de recurenţă după intervenţia chirurgicală pentru cancer gastric.
Această formă de metastază este asociată în mod special cu un prognostic scăzut, întrucât opţiunile actuale de tratament de primă linie, inclusiv terapia anti-PD-1 combinată cu chimioterapia, s-au dovedit ineficiente împotriva extinderii cancerului la nivelul peritoneului.
Imunoterapia reprezintă o opţiune promiţătoare pentru abordarea acestei afecţiuni dificile. Astfel, în special vaccinurile care vizează antigenele specifice tumorii numite neoantigene (neoAg) sunt explorate ca posibilitate de a genera răspunsuri antitumorale durabile la pacienţi, cu mai puţine efecte adverse în afara ţintei.
Conform unui studiu publicat recent în revista Gastric Cancer, un nou vaccin pe bază de ARNm cu neoAg indică o eficacitate antitumorală puternică împotriva celulelor cancerului gastric, mai ales în combinaţie cu terapia standard anti-PD-1.
Vaccinul este alcătuit din ARNm încapsulat în nanoparticule lipidice (LNP). Acest ARNm este produs în laborator, printr-un proces numit transcriere in vitro, şi conţine trei fragmente scurte de gene (minigene) unite între ele.
Fiecare dintre aceste fragmente codifică o neoantigenă - o moleculă nouă apărută în celulele canceroase - identificată anterior de cercetători în linia celulară de cancer gastric de şoarece (YTN16).
După ce vaccinul a fost sintetizat, acesta a fost testat, ca monoterapie şi în combinaţie cu terapia anti-PD-1, în diferite modele de şoarece.
Rezultatele au fost foarte promiţătoare: în primul rând, vaccinul a indus o frecvenţă mai mare de celule T citotoxice specifice neoAg la şoareci decât un vaccin similar pe bază de celule dendritice cu neoAg.
În timpul testării într-un cadru terapeutic (ca metodă efectivă de tratament), vaccinul ARNm a dus la regresia şi eradicarea tumorilor la toţi şoarecii trataţi, iar acest efect a fost amplificat când vaccinul a fost administrat în combinaţie cu terapia anti-PD-1.
Cum poate fi explicată eficacitatea antitumorală crescută a acestei combinaţii de tratament?
„Factorul decisiv este modul în care celulele T capabile să recunoască şi să atace tumorile îşi modifică şi specializează funcţiile în mediul tumoral”, explică prof. Kazuhiro Kakimi, de la Departamentul de Imunologie al Facultăţii de Medicină din cadrul Universităţii Kindai, din Japonia, citat într-un comunicat.
Aceste celule T evoluează treptat, pornind dintr-o fază iniţială numită stare progenitoare epuizată (Texprog), faza timpurie a unei celule T care încă poate produce noi celule capabile să lupte cu tumora - dar care deja prezintă semne de oboseală şi performanţă redusă, pentru că a fost implicată mult timp în combaterea cancerului.
Când s-a folosit doar terapia anti-PD-1, s-a observat că numărul celulelor T aflate în plină activitate de atac împotriva cancerului (Texint) a crescut, însă nu s-a mărit şi numărul celulelor „de rezervă” din faza progenitoare (Texprog), care sunt esenţiale pentru a produce în continuare noi celule de atac şi a menţine lupta pe termen lung.
În schimb, atunci când terapia anti-PD-1 a fost combinată cu vaccinul ce stimulează formarea acestor celule progenitoare, ambele populaţii au crescut, rezultând un efect antitumoral susţinut - mai puternic şi de durată.
Cel mai promiţător este faptul că vaccinul arată o eficacitate antitumorală semnificativă împotriva metastazelor peritoneale, cunoscute ca fiind foarte greu de tratat.
Administrat singur, vaccinul a protejat şoarecii cărora li s-au introdus în abdomen celule canceroase YTN16. Atunci când a fost combinat cu terapia anti-PD-1, a reuşit chiar să încetinească şi să reducă dezvoltarea tumorilor la şoarecii care aveau deja metastaze peritoneale.
Aceste rezultate sunt considerate foarte promiţătoare de către autorii cercetărilor. Prof. Kakimi explică faptul că neoantigenele (NeoAg), apărute din modificări genetice specifice fiecărui bolnav de cancer, sunt ca nişte „amprente” unice ale celulelor tumorale şi pot deveni ţinte precise pentru terapii personalizate.
Totuşi, rămân câteva provocări. Deşi aceste vaccinuri au dat rezultate foarte bune în tratamente, cea mai mare dificultate este să fie identificate exact acele neoantigene pe care celulele T le recunosc şi le atacă efectiv în corpul pacientului.
Cercetători din întreaga lume, inclusiv prof. Kakimi, se străduiesc în prezent să îmbunătăţească procesul de estimare şi identificare a acestor neoantigene.
Chiar şi aşa, mai multe companii farmaceutice pariază pe potenţialul terapeutic al vaccinurilor ARNm. Compania americană Moderna şi partenerul său german BioNTech desfăşoară studii clinice care utilizează diferite vaccinuri pe bază de ARNm cu neoAg în combinaţie cu inhibitori ai punctelor de control imunitar.
