Unele boli genetice sunt evaluate pe baza ideii că acumularea variantelor nocive agravează automat boala, însă date noi arată că această logică nu este universal valabilă. În anumite situaţii, combinaţia a două variante considerate dăunătoare poate duce, paradoxal, la o funcţionare normală a proteinei.
Cercetători de la Pacific Northwest Research Institute (PNRI) arată că variantele genetice nu acţionează întotdeauna independent, iar efectele lor combinate pot fi diferite de cele estimate individual.
Studiul lor a analizat o enzimă umană numită argininosuccinat-liază (ASL), esenţială pentru eliminarea amoniacului toxic din organism prin ciclul ureei.
Variantele genetice care reduc activitatea acestei enzime sunt cunoscute ca fiind implicate în tulburările ciclului ureei, boli metabolice rare şi potenţial letale.
Cercetătorii au măsurat experimental efectele funcţionale a câtorva mii de variante individuale şi combinaţii de variante ale genei ASL şi au constatat că peste 60% dintre perechile de variante care, luate separat, erau dăunătoare au reuşit, împreună, să readucă activitatea enzimei la niveluri considerate normale. Acest fenomen descrie situaţia în care defectul produs de o variantă este compensat de o altă variantă aflată într-o regiune diferită a aceleiaşi proteine.
Fenomenul poartă numele de complementare intragenică - un fenomen genetic în care două mutaţii diferite, aflate în aceeaşi genă, se „compensează” reciproc atunci când sunt prezente împreună în celulă; deşi fiecare mutaţie, luată separat, ar duce la o proteină defectuoasă, combinaţia lor permite obţinerea unei proteine funcţionale sau parţial funcţionale.
Conceptul a fost propus teoretic în 1964 de Francis Crick şi Leslie Orgel, dar până acum nu fusese testat sistematic şi nici demonstrat ca fiind frecvent sau predictibil la scară largă.
Autorii studiului subliniază că aceste rezultate arată limitele modelelor clasice de predicţie a riscului genetic pentru anumite gene.
Pentru a face aceste interacţiuni previzibile, echipa a dezvoltat un model bazat pe inteligenţă artificială (AI), capabil să anticipeze cu acurateţe dacă două variante vor restabili funcţia proteinei.
Modelul a atins o precizie de aproape 100% în cazul enzimei ASL şi al unei a doua enzime umane analizate, fumaraza, ceea ce sugerează că aceste tipare de interacţiune ar putea apărea şi în cazul altor gene din genomul uman.
Cercetătorii estimează că aproximativ 4% dintre genele umane au caracteristici structurale care permit acest tip de interacţiune între variante.
Pentru aceste gene, predicţiile genetice standard pot supraestima riscul de boală, mai ales în cazul persoanelor care poartă două variante diferite ale aceleiaşi gene.
Studiul de referinţă a fost realizat de echipa Dudley Lab de la Pacific Northwest Research Institute, în colaborare cu specialişti de la Children’s National Hospital, St. Jude Children’s Research Hospital, Universitatea George Mason şi Universitatea din Washington, şi a fost publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS.
