Cancerul pancreatic rămâne una dintre cele mai agresive forme de cancer, cu opţiuni limitate de tratament şi fără metode eficiente de depistare precoce. O nouă strategie, aflată în fază experimentală, urmăreşte intervenţia în stadiile foarte timpurii ale bolii, prin eliminarea unor leziuni microscopice care apar înainte de formarea tumorii.
Un studiu preclinic, realizat pe modele de şoarece. arată că celulele precanceroase din pancreas pot fi eliminate înainte să evolueze spre cancer.
Terapia experimentală, administrată pentru a ţinti leziunile microscopice precanceroase din pancreas, aproape a dublat supravieţuirea în modele de adenocarcinom ductal pancreatic (PDAC), comparativ cu aceeaşi intervenţie aplicată după apariţia cancerului.
Autorii arată pentru prima dată că o intervenţie medicală poate opri dezvoltarea leziunilor precanceroase din pancreas înainte ca acestea să se transforme în cancer pancreatic, oferind dovezi pentru strategia numită „interceptarea cancerului”.
Interceptarea cancerului este diferită de prevenţie. Prevenţia urmăreşte evitarea apariţiei bolii, de exemplu prin vaccinarea împotriva HPV sau prin renunţarea la fumat.
Interceptarea cancerului vizează etapele foarte timpurii ale transformării celulelor în celule maligne.
Un exemplu cunoscut este colonoscopia, prin care polipii precanceroşi sunt îndepărtaţi înainte de a deveni cancer colorectal.
Autorii studiului arată că tratarea acestor formaţiuni premaligne înainte de transformarea lor în tumori este logică din punct de vedere biologic, dar dificil de demonstrat experimental.
Studiul actual oferă o demonstraţie preclinică a conceptului potrivit căruia intervenţia medicală în aceste etape timpurii poate fi mai eficientă decât tratamentul după diagnosticarea cancerului.
Pentru această cercetare, echipa a utilizat doi inhibitori experimentali care ţintesc gena KRAS, o genă implicată în apariţia cancerului.
Peste 90% dintre cancerele pancreatice sunt determinate de mutaţii ale genei KRAS, cea mai frecventă mutaţie oncogenă întâlnită în toate tipurile de cancer.
Mult timp această genă a fost considerată imposibil de ţintit terapeutic.
În 2021 a fost aprobat primul inhibitor KRAS pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici, iar ulterior alţi inhibitori KRAS au intrat în studii clinice pentru mai multe tipuri de cancer, inclusiv pentru cancerul pancreatic.
Majoritatea tumorilor PDAC apar din leziuni microscopice numite neoplazii intraepiteliale pancreatice (PanIN). Acestea sunt prea mici pentru a fi detectate prin metode imagistice şi aproape toate prezintă mutaţii KRAS. Leziunile PanIN sunt frecvente în pancreasul adulţilor, însă doar o mică parte evoluează spre cancer, iar mecanismele acestei transformări sunt încă insuficient înţelese.
În acest studiu, cercetătorii au pornit de la ipoteza că eliminarea acestor leziuni timpurii cu inhibitori KRAS ar putea împiedica apariţia cancerului pancreatic, chiar dacă nu este cunoscut dinainte care dintre ele au potenţial malign.
Au fost testate două molecule experimentale dezvoltate de compania Revolution Medicines. Ambele sunt concepute pentru a inhiba proteina RAS atunci când aceasta se află în stare activă şi stimulează creşterea tumorală.
RMC-9945 este un compus experimental care ţinteşte selectiv mutaţia KRAS G12D, cea mai frecventă formă de mutaţie KRAS în cancerul pancreatic. Molecula reprezintă o clasă de inhibitori orali selectivi RAS(ON) G12D, din care face parte şi candidatul de medicament experimental, zoldonrasib (RMC-9805).
RMC-7977 este un compus experimental care vizează mai multe variante active ale proteinei RAS. Această clasă include inhibitori orali multi-selectivi RAS(ON), printre care şi candidatul demedicament experimental, daraxonrasib (RMC-6236).
Experimentele au fost realizate folosind un model de şoarece dezvoltat la Penn, cu sistem imunitar intact şi funcţional, considerat standardul de referinţă pentru evaluarea preclinică a terapiilor potenţiale pentru adenocarcinomul ductal pancreatic.
Cercetătorii au stabilit mai întâi evoluţia naturală de la leziunile PanIN la cancer pancreatic într-un grup de control.
Ulterior, într-un grup de intervenţie, şoarecii au primit tratament cu RMC-9945 sau RMC-7977 după apariţia leziunilor PanIN, dar înainte de dezvoltarea tumorilor.
După zece zile de tratament s-a observat o reducere a leziunilor precanceroase, iar după 28 de zile reducerea a fost şi mai pronunţată.
În această etapă, apariţia tumorilor a fost întârziată, iar supravieţuirea şoarecilor a crescut comparativ cu animalele care nu au primit tratament.
Tratamentul pe termen lung cu RMC-7977 la şoarecii cu leziuni PanIN a triplat supravieţuirea mediană globală comparativ cu grupul de control netratat.
În plus, animalele care au primit tratamentul înainte de apariţia tumorilor au trăit aproape de două ori mai mult decât cele tratate abia după dezvoltarea cancerului.
Autorii studiului consideră că aceste rezultate indică faptul că leziunile PanIN pot deveni o ţintă pentru strategiile de interceptare a cancerului şi deschid posibilitatea testării inhibitorilor KRAS într-un nou context terapeutic.
Totuşi, aplicarea acestei strategii la oameni ridică provocări importante.
Leziunile PanIN nu pot fi vizualizate prin investigaţii imagistice, iar intervenţia ar presupune tratarea unor persoane care nu au încă un diagnostic de cancer.
Echipa de cercetare intenţionează să transforme aceste rezultate într-un studiu clinic care să includă pacienţi cu risc crescut, monitorizaţi deja pentru chisturi pancreatice. Aceste formaţiuni sunt mai mari decât leziunile PanIN şi prezintă un risc scăzut de cancer, dar sunt de obicei îndepărtate chirurgical dacă cresc peste o anumită dimensiune.
Dacă strategia va fi confirmată în studii clinice, cercetătorii estimează că ar putea fi utilă în special pentru persoane cu predispoziţie genetică pentru cancer pancreatic, cum sunt purtătorii mutaţiilor BRCA1, BRCA2 sau PALB2, pacienţii cu pancreatită ereditară, cei cu chisturi pancreatice precanceroase sau alte categorii cu risc ridicat.
În viitor, abordarea ar putea fi evaluată şi pentru persoane cu risc intermediar de cancer pancreatic.
Cercetarea a fost condusă de medici-cercetători de la Perelman School of Medicine din cadrul Universităţii din Pennsylvania şi de la Abramson Cancer Center al Penn Medicine. Rezultatele au fost publicate în revista Science.
