Cercetările recente arată că unele tipuri de cancer pancreatic pot deveni rezistente la tratament deoarece celulele tumorale îşi schimbă caracteristicile biologice. Înţelegerea mecanismelor care controlează această schimbare ar putea permite medicilor să facă din nou aceste tumori sensibile la terapiile existente.
O echipă de cercetători de la Duke-NUS Medical School, din Singapore, a identificat un mecanism molecular care determină dacă celulele cancerului pancreatic răspund la chimioterapie sau devin rezistente la tratament.
Un studiu, publicat recent în Journal of Clinical Investigation - JCI, descrie mecanismul molecular care determină dacă celulele tumorale rămân sensibile la chimioterapie sau devin rezistente la tratament, şi sugerează că asocierea unor terapii ţintite cu chimioterapia standard ar putea îmbunătăţi rezultatele la pacienţii la care terapia nu mai este eficientă.
Cancerul pancreatic este una dintre cele mai letale forme de cancer la nivel mondial. În Singapore, boala ocupă locul al nouălea ca frecvenţă, şi reprezintă a patra cauză de deces prin cancer.
Afecţiunea este diagnosticată adesea în stadii avansate şi răspunde slab la terapiile disponibile. În consecinţă, majoritatea pacienţilor depind de chimioterapie, care oferă de obicei beneficii limitate.
În ultimul deceniu, cercetările au arătat că tumorile pancreatice se împart, în general, în două subtipuri moleculare principale, denumite clasic şi bazal.
Tumorile din subtipul clasic au o organizare celulară mai bine definită, iar pacienţii cu această formă răspund mai frecvent la tratament. Tumorile din subtipul bazal sunt mai dezorganizate şi mai agresive şi tind să fie rezistente la chimioterapie.
Celulele cancerului pancreatic nu rămân însă fixate într-un singur subtip. Ele pot trece de la o stare la alta, de la o formă mai tratabilă la una mai rezistentă. Această capacitate este cunoscută drept plasticitate celulară a cancerului.
Cercetătorii s-au concentrat asupra genei GATA6, care are un rol esenţial în menţinerea celulelor tumorale în starea clasică, mai organizată şi mai puţin agresivă.
Atunci când nivelurile acestei gene sunt ridicate, tumorile cresc într-un mod mai structurat şi au o probabilitate mai mare să răspundă la chimioterapie.
În schimb, atunci când nivelul GATA6 scade, celulele îşi pierd organizarea, devin mai agresive şi dezvoltă rezistenţă la tratament.
Profesorul David Virshup, din Programul de Biologie a Cancerului şi a Celulelor Stem al Duke-NUS şi coordonator al studiului, a explicat că mecanismul care determină trecerea celulelor cancerului pancreatic de la forma mai sensibilă la tratament la cea rezistentă nu era cunoscut până acum.
Identificarea căii biologice care suprimă GATA6 oferă o explicaţie pentru modul în care tumorile devin rezistente la tratament şi sugerează că acest proces ar putea fi inversat.
Analiza cercetătorilor a arătat că această schimbare este controlată de o succesiune de semnale moleculare care acţionează în interiorul celulelor tumorale.
O genă numită KRAS, care prezintă mutaţii în aproape toate cazurile de cancer pancreatic, transmite permanent semnale de creştere celulară. Aceste semnale sunt transmise mai departe prin intermediul unei proteine asociate, numită ERK.
Când această cale de semnalizare devine foarte activă, ea stabilizează o altă proteină care reduce producţia genei GATA6. Scăderea nivelului GATA6 determină pierderea organizării celulare, apariţia unei forme tumorale mai agresive şi creşterea rezistenţei la chimioterapie.
Folosind screeningul genetic, studii moleculare pe celule tumorale şi tratamente medicamentoase, echipa a demonstrat că blocarea căii KRAS-ERK opreşte mecanismul prin care este redusă producţia genei GATA6.
În aceste condiţii, nivelul GATA6 creşte din nou, iar celulele tumorale revin către starea mai organizată şi devin mai sensibile la chimioterapie.
Cercetătorii au observat şi că nivelurile mai ridicate de GATA6 sunt, în general, asociate cu o sensibilitate mai mare la tratament. Atunci când medicamentele care blochează calea KRAS-ERK au fost combinate cu chimioterapia standard, efectul a fost mai puternic decât în cazul fiecărei terapii administrate separat, ca monoterapie, însă doar atunci când GATA6 era prezentă în celulele tumorale.
Rezultatele indică faptul că această genă joacă un rol important în determinarea eficienţei combinaţiilor de tratament.
Aceste observaţii ar putea explica de ce pacienţii ale căror tumori prezintă niveluri mai ridicate de GATA6 răspund mai bine la anumite tratamente chimioterapice.
De asemenea, rezultatele oferă o explicaţie biologică care poate sta la baza unor studii clinice în curs care investighează terapii orientate către KRAS şi căile de semnalizare asociate.
Potrivit autorilor, aceste rezultate explică mecanismul biologic care stă la baza răspunsului slab al multor tumori pancreatice la chimioterapie şi indică o posibilă abordare de tratament care combină terapiile ţintite cu tratamentele utilizate în prezent.
Autorii studiului consideră că descoperirea ar putea avea implicaţii şi pentru alte tipuri de cancer.
Numeroase tumori determinate de mutaţii ale genei KRAS prezintă modificări similare ale comportamentului celular şi ale răspunsului la tratament. Cunoştinţele asupra modului în care celulele canceroase trec între diferite stări ar putea ajuta la abordarea rezistenţei la tratament şi în alte forme de cancer.
