Oamenii de ştiinţă au identificat un mecanism molecular neaşteptat care permite eliminarea din neuronii umani a unei proteine asociate cu numeroase boli neurodegenerative. Descoperirea deschide o direcţie nouă de cercetare privind îmbătrânirea creierului şi inflamaţia cerebrală.
O cercetare revoluţionară a identificat un rol neaşteptat al unei enzime de tip deubiquitinază în reglarea acumulării proteinei tau toxice.
Un grup de cercetători de la University of New Mexico a descoperit că enzima OTULIN, cunoscută până acum pentru rolul său în reglarea răspunsului imun, controlează şi producţia proteinei tau, inflamaţia cerebrală şi procese asociate îmbătrânirii creierului.
Potrivit rezultatelor, inhibarea acestei enzime opreşte sinteza tau şi duce la eliminarea proteinei deja existente din neuroni umani.
Studiul arată că dezactivarea OTULIN a fost realizată prin două metode distincte: utilizarea unei molecule mici dezvoltate special sau eliminarea genei care codifică această enzimă.
Experimentele au fost efectuate pe două tipuri de celule, inclusiv neuroni obţinuţi din celule ale unei persoane decedate cu boala Alzheimer apărută sporadic, fără cauză genetică cunoscută, cu debut tardiv, precum şi pe celule de neuroblastom uman, frecvent utilizate în cercetarea de laborator.
OTULIN este o proteină esenţială, implicată în controlul inflamaţiei şi al autofagiei, procesul prin care celulele elimină proteinele deteriorate şi alte resturi celulare.
Cercetătorii analizau iniţial rolul enzimei în mecanismele de eliminare a componentelor celulare deteriorate, când au observat influenţa sa directă asupra producţiei de tau.
Proteina tau are în mod normal rolul de a stabiliza microtubulii, structuri esenţiale pentru arhitectura neuronilor. Atunci când tau este modificată chimic prin fosforilare, se formează aglomerări intracelulare numite încurcături neurofibrilare, caracteristice bolii Alzheimer şi altor peste 20 de afecţiuni neurodegenerative, cunoscute sub denumirea de tauopatii.
Interesul pentru tau a crescut în contextul în care imunoterapiile care ţintesc plăcile de beta-amiloid nu au demonstrat beneficii clinice semnificative la pacienţii cu demenţă.
Un rezultat suplimentar al studiului a fost observaţia faptului că neuronii par să rămână sănătoşi chiar şi după eliminarea completă a proteinei tau, în urma dezactivării genei OTULIN.
Cercetătorii subliniază însă că studiul a analizat exclusiv neuronii şi că rolul OTULIN în alte tipuri de celule cerebrale, precum microglia sau astrocitele, nu este încă cunoscut şi este în curs de investigare.
Analizele au mai arătat că suprimarea OTULIN modifică semnalizarea ARN mesager (ARNm) şi expresia unui număr mare de gene, în special a celor implicate în inflamaţie.
Pentru aceste experimente au fost utilizate tehnici avansate, inclusiv editare genetică CRISPR, inducerea de celule stem pluripotente, secvenţiere ARN la nivelul întregului set de gene exprimate şi metode de proiectare computaţională a moleculelor.
Autorii studiului sugerează că OTULIN ar putea avea un rol central în dezechilibrul dintre sinteza şi degradarea proteinelor observat în îmbătrânirea normală şi accelerată a creierului, însă subliniază că aceste rezultate necesită cercetări suplimentare.
Studiul, realizat în colaborare cu cercetători de la Universitatea din Tennessee, a fost publicat în revista Genomic Psychiatry.
