Terapiile genetice au un potenţial major în tratarea bolilor ereditare şi a cancerului, însă aplicarea lor este limitată de reacţiile sistemului imunitar şi de dificultăţile de livrare a materialului genetic în celule. O abordare diferită, bazată pe o formă alternativă de ADN, ar putea depăşi o parte dintre aceste obstacole şi ar putea extinde aria de aplicare a medicinei genetice.
Pentru sistemul imunitar, o terapie genică cu potenţial salvator poate semăna cu o infecţie periculoasă. Acest lucru se datorează faptului că majoritatea terapiilor genetice utilizează virusuri sau ADN dublu catenar pentru a transporta informaţia genetică în celulele ţintă. ADN-ul în forma sa clasică de dublu helix poate declanşa o stimulare imună toxică şi este dificil de ambalat în vehiculele de livrare celulară, ceea ce limitează utilizarea clinică a acestor terapii.
O companie americană dezvoltă acum ADN circular monocatenar pentru terapii genetice mai bine tolerate.
Kano Therapeutics, o companie fondată de Massachusetts Institute of Technology (MIT), propune o strategie diferită, dezvoltând tehnologii de editare genetică bazate pe ADN circular monocatenar (circular single-stranded DNA - ADN css). Această moleculă este descrisă ca fiind mai puţin toxică decât ADN-ul dublu catenar şi mai stabilă decât ARN-ul, cu potenţial de a fi livrată mai eficient către diferite ţesuturi pentru tratarea bolilor genetice, a cancerului şi a altor afecţiuni.
Noua platforma permite producerea de ADN circular monocatenar cu lungimi şi secvenţe personalizate, destinat livrării de material genetic pentru corectarea sau înlocuirea genelor defecte.
Potrivit oamenilor de ştiinţă, această abordare este compatibilă cu tehnologii precum CRISPR, un sistem de editare genetică care localizează şi taie secvenţe specifice din genom. În timp ce CRISPR este utilizat în principal pentru modificarea sau inactivarea genelor, ADN-ul circular monocatenar ar putea permite introducerea unor secvenţe genetice noi, inclusiv în bolile caracterizate prin pierderea funcţiei unei gene.
Interesul pentru ADN-ul monocatenar a crescut după ce, în jurul anului 2019, oamenii de ştiinţă au publicat cercetări privind posibilitatea de a controla secvenţa şi lungimea acestor molecule. Deşi ADN-ul monocatenar este folosit în laboratoare de zeci de ani, aplicaţiile sale în terapiile genice au atras recent atenţia industriei farmaceutice.
Conform cercetătorilor, acest tip de ADN poate codifica proteine în diverse tipuri de celule şi poate fi utilizat într-o gamă largă de boli, inclusiv afecţiuni rare.
Un alt avantaj discutat în contextul terapiilor genetice este legat de limitările actuale ale tratamentelor bazate pe CRISPR. Deşi unele terapii CRISPR au fost aprobate recent pentru anumite boli genetice, eficienţa lor este afectată de potenţiala toxicitate şi de livrarea ineficientă la nivelul unor ţesuturi. În plus, aceste tratamente sunt de regulă administrate o singură dată, deoarece pot fi recunoscute ulterior de sistemul imunitar ca elemente străine.
Compania americană utilizează procese de fermentaţie pentru a produce ADN circular monocatenar, o metodă considerată mai puţin costisitoare decât sinteza chimică a ADN-ului. Potrivit companiei, acest lucru face posibilă producţia la scară şi accesul la un material genetic care anterior nu era disponibil pe scară largă.
În prezent, ADN-ul circular monocatenar produs de Kano poate fi folosit pentru inserarea unor gene întregi, cu lungimi de până la 10.000 de nucleotide.
Compania intenţionează să colaboreze cu firme farmaceutice pentru a creşte specificitatea şi potenţa terapiilor genetice.
Un exemplu menţionat este combinarea unor gene precum CD19 şi CD20, exprimate de anumite celule tumorale, astfel încât modificările genetice să fie realizate doar în condiţii bine definite.
Reprezentanţii companiei americane susţin că lucrul cu ADN circular monocatenar oferă o flexibilitate mai mare decât platformele actuale. Această flexibilitate permite nu doar proiectarea secvenţei genetice, ci şi a elementelor adiacente, precum secvenţele de control sau structuri tridimensionale mici, care pot influenţa modul în care ADN-ul este livrat sau integrat în celule.
Pentru a accelera dezvoltarea de noi tratamente, compania lucrează şi la crearea unei baze de date care să coreleze diferite configuraţii de ADN circular monocatenar cu activitatea lor biologică. Potrivit reprezentanţilor companiei, în prezent există puţine informaţii standardizate despre modul optim de proiectare a ADN-ului pentru terapii genetice, iar această lipsă de cunoştinţe îngreunează colaborarea dintre dezvoltatorii de instrumente de editare şi cei de sisteme de livrare a terapiilor.
Kano a anunţat deja un parteneriat cu Merck KGaA, în cadrul căruia platforma de ADN circular monocatenar este combinată cu nanoparticule lipidice pentru livrarea terapiilor genice. De asemenea, compania poartă discuţii cu alţi producători farmaceutici pentru dezvoltarea de tratamente oncologice care ar putea ajunge în studii clinice în următorii ani.
