Un nou tip de celule CAR T a fost testat în studii pe şoareci, cu scopul de a obţine un răspuns imun mai bine controlat împotriva cancerului, menţinând în acelaşi timp eficacitatea şi reducând reacţiile toxice severe. Rezultatele sugerează o posibilă cale pentru îmbunătăţirea siguranţei imunoterapiilor utilizate în tratamentul anumitor cancere de sânge.
Cercetători de la Facultatea de Medicină Keck a Universităţii California de Sud (USC) au dezvoltat un nou tip de celule T cu receptor de antigenic himeric (CAR T) care generează un răspuns imun mai controlat împotriva cancerului în modele murine, reuşind să distrugă eficient celulele canceroase, inclusiv pe cele care de obicei scapă detecţiei, cu mai puţine efecte adverse toxice.
Celulele CAR T astfel modificate ar putea, într-o zi, să permită tratarea mai sigură a cancerelor de sânge şi să reducă riscul de recidivă.
Rezultatele au fost publicate miercuri, în revista Science Translational Medicine.
Terapia cu celule CAR T este o formă de tratament oncologic în care propriile celule imune ale pacientului sunt modificate pentru a recunoaşte şi ataca celulele canceroase.
Această abordare a arătat un potenţial important în leucemii şi limfoame, dar prezintă şi provocări majore, întrucât aproximativ 30 - 50% dintre pacienţii trataţi cu celule CAR T suferă o recidivă în decurs de un an, iar alţii dezvoltă reacţii imune severe, cunoscute sub denumirea de „furtună de citokine”, care pot fi fatale.
Astfel de probleme sunt legate de factori precum supravieţuirea limitată a celulelor CAR T în organism, capacitatea celulelor tumorale de a deveni mai greu de recunoscut şi toxicitatea legată de tratament.
Celulele CAR T exprimă la suprafaţă un receptor care recunoaşte celulele canceroase, iar în interior includ molecule de semnalizare care activează răspunsul imun. Pentru a aborda problemele de siguranţă şi eficacitate ale terapiilor actuale, echipa de la Keck s-a concentrat pe reproiectarea componentei interne de semnalizare a celulelor T. Noua tehnologie a fost denumită STEM (Synthetic TCR signaling for Enhancing Memory T cells - semnalizare TCR sintetică pentru îmbunătăţirea celulelor T cu memorie).
În modelele murine, celulele CAR T proiectate cu tehnologia STEM au depăşit celulele CAR T convenţionale în mai multe privinţe. Au supravieţuit mai mult timp, au păstrat un fenotip de celule T cu memorie, care le ajută să persiste şi să răspundă la reaparţia cancerului, şi au eliminat chiar şi celulele tumorale care, în mod obişnuit, scapă detecţiei prin terapiile CAR T existente.
„Am constatat că celulele noastre CAR T pot distruge celulele canceroase cel puţin la fel de bine ca terapiile CAR T aprobate de autorităţile de reglementare, dar cu mai puţine efecte adverse toxice”, a declarat miercuri, Xin Liu, cercetător postdoctoral la Keck School şi autorul principal al studiului, citat într-un comunicat.
Toate produsele de celule CAR T aprobate în prezent de Administraţia pentru Alimente şi Medicamente (FDA) din Statele Unite folosesc aceeaşi proteină de semnalizare - lanţul zeta al CD3, sau CD3ζ - pentru a activa celulele T în vederea distrugerii cancerului. Deşi funcţionează bine, de cele mai multe ori, aceste celule îşi pot pierde rapid „forţa” şi pot să nu supravieţuiască mult în organism, ceea ce contribuie la recidiva bolii la unii pacienţi.
Pentru a identifica o alternativă mai sigură şi mai eficientă, cercetătorii au analizat molecule implicate în etapele timpurii ale semnalizării celulelor T, proteine care influenţează intensitatea şi durata activării acestora. O moleculă, ZAP70, s-a remarcat prin capacitatea de a activa puternic celulele CAR T fără a le suprastimula. Echipa a testat mai multe variante ale acestei proteine şi a constatat că un fragment denumit ZAP327 oferea cel mai bun echilibru între siguranţă şi potenţă.
Cercetătorii au înlocuit apoi CD3ζ cu ZAP327 pentru a crea celulele CAR T de nouă generaţie. Ulterior, au testat noile celule în modele de şoarece, comparându-le cu celulele CAR T convenţionale, autorizate în prezent, şi cu alte tipuri de celule CAR T recent dezvoltate.
Comparativ cu alte tipuri de celulele CAR T, cele proiectate cu STEM au avut o eficacitate comparabilă sau chiar superioară împotriva celulelor canceroase, şi şi-au menţinut capacitatea de a lupta cu cancerul pentru perioade mai îndelungate, ceea ce sugerează că ele ar putea fi mai eficiente în recunoaşterea şi prevenirea recidivei bolii după remisie.
Un aspect important este acela că celulele CAR T STEM au avut performanţe mai bune împotriva celulelor canceroase cu nivel scăzut de antigen („low-antigen”). Aceste celule tumorale reuşesc să scape de răspunsul imun, „învăţând” să afişeze la suprafaţă mai puţine semnale care să le trădeze că sunt ţinte anormale, ceea ce le face mai greu de detectat şi de distrus de către celulele T.
În plus, noile celule CAR T au produs mai puţine citokine - molecule care declanşează răspunsul imun - în modelele murine. Acest lucru indică un potenţial profil de siguranţă îmbunătăţit, cu un risc mai mic de reacţii imune periculoase.
„Toxicitatea este o problemă majoră în imunoterapia cu celule CAR T, astfel că diminuarea substanţială a eliberării de citokine ar putea face terapia mai sigură şi mai uşor de tolerat pentru pacienţi”, spune Rongfu Wang, profesor de medicină şi pediatrie la Keck şi autorul senior al studiului.
În urma acestor rezultate timpurii încurajatoare, echipa de cercetare intenţionează să dezvolte un studiu clinic în care celulele CAR T proiectate cu STEM să fie testate la pacienţi. Cercetătorii lucrează, de asemenea, la dezvoltarea unor celule CAR T capabile să recunoască şi să ţintească mai mult de o proteină de pe suprafaţa celulelor canceroase, ceea ce ar putea facilita diferenţierea acestora de celulele sănătoase.
În paralel, STEM este testată şi în cadrul terapiei cu celule T cu receptor de celulă T (TCR-T), un alt tip de imunoterapie care s-a dovedit mai eficientă în cazul cancerelor solide. Aceeaşi strategie de modificare a semnalizării interne a celulelor T este testată atât în cancerele de sânge, cât şi în tumorile solide, cu scopul de a obţine tratamente mai eficiente şi mai puţin toxice.
