Paraplegia spastică ereditară este o afecţiune neurologică rară şi progresivă, pentru care nu există în prezent tratament curativ. Cercetători din Statele Unite au demonstrat, într-un model experimental, că o strategie de terapie genică poate preveni şi chiar inversa manifestările bolii, deschizând drumul către posibile opţiuni terapeutice viitoare.
O echipă de cercetători de la Drexel University College of Medicine şi UMass Chan Medical School raportează un succes de tip demonstrare a conceptului („proof-of-principle”) privind o strategie de terapie genică concepută pentru a reduce efectele mutaţiilor genetice responsabile de paraplegia spastică ereditară (PSE).
Abordarea utilizează un vector viral pentru a opri expresia genei mutante şi pentru a o înlocui cu o copie sănătoasă, cu scopul de a preveni deteriorarea nervilor şi progresia bolii.
Rezultatele au fost obţinute într-un model murin al bolii şi au fost publicate recent în revista Molecular Therapy.
Paraplegia spastică ereditară este cauzată de mutaţii în peste 90 de gene diferite, fiecare asociată cu un subtip al bolii.
Studiul s-a concentrat asupra formei SPG4, cea mai frecventă variantă de PSE, responsabilă de aproximativ 40% din cazuri şi determinată de mutaţii ale genei SPAST.
Clinic, pacienţii pot prezenta o formă necomplicată, caracterizată în principal prin tulburări de mers, rigiditate şi slăbiciune musculară la nivelul membrelor inferioare, sau o formă complicată, care poate include şi afectarea membrelor superioare, a vorbirii, a funcţiilor cognitive ori a controlului vezical.
Prevalenţa exactă a bolii este dificil de estimat, întrucât simptomele se suprapun cu cele ale altor afecţiuni neurologice, ceea ce duce frecvent la diagnostic greşit. Estimările indică între unu şi cinci cazuri la 100.000 de persoane la nivel mondial.
Debutul simptomelor este variabil, de la copilărie până la vârsta adultă înaintată, iar în absenţa unui tratament curativ, managementul actual se bazează pe terapii de susţinere, inclusiv fizioterapie, pentru controlul spasticităţii şi al oboselii.
Cercetarea a fost posibilă prin colaborarea dintre specialişti în biologia bolii de la Drexel University şi experţi în terapie genică de la UMass Chan Medical School, colaborare facilitată de organizaţii de pacienţi şi de familii ale copiilor afectaţi de SPG4.
Vectorul de terapie genică dezvoltat de echipă conţine două componente: un microARN, care inhibă expresia genei SPAST mutante, şi o secvenţă de ADN complementar (ADNc) care permite exprimarea genei SPAST umane normale, responsabilă de producerea proteinei spastină.
Spastina este o proteină care fragmentează microtubulii, structuri esenţiale pentru funcţionarea normală a neuronilor. Mutaţiile genei SPAST, dintre care au fost identificate până în prezent peste 200, afectează capacitatea anumitor neuroni de a menţine axoni lungi, care fac legătura între creier, măduva spinării şi membrele inferioare. Această disfuncţie stă la baza manifestărilor clinice ale bolii.
În cadrul studiului, cercetătorii au utilizat un model murin în care a fost introdusă gena SPAST umană mutantă, şoarecii dezvoltând tulburări de mers similare celor observate la pacienţi. Administrarea vectorului de terapie genică la şoareci nou-născuţi, înainte de apariţia simptomelor, a dus la prevenirea defectelor de mers şi a semnelor de deteriorare a fibrelor nervoase, animalele dezvoltându-se fără manifestări ale bolii.
Autorii subliniază însă dificultăţile legate de transpunerea rezultatelor la om. Un control precis al nivelului de expresie a spastinei este esenţial, deoarece o cantitate excesivă a proteinei poate distruge microtubulii şi poate fi toxică pentru celule. În plus, oprirea expresiei genei mutante nu garantează eliminarea proteinelor deja acumulate în ţesuturile nervoase, iar căile nervoase deja afectate nu se refac automat.
Pe lângă terapia genică, cercetătorii lucrează la identificarea unor biomarkeri sanguini care să permită monitorizarea progresiei bolii şi evaluarea eficienţei intervenţiei, precum şi la dezvoltarea unor terapii menite să favorizeze degradarea proteinei mutante acumulate.
Etapele viitoare de cercetare includ testarea terapiei la animale care prezintă deja simptome, o provocare suplimentară, deoarece multe conexiuni nervoase sunt deja pierdute în aceste stadii.
Autorii precizează că strategia testată este experimentală şi nu este aprobată pentru utilizare clinică, fiind necesare cercetări suplimentare înainte de aplicarea sa la pacienţi umani.
