O descoperire medicală introduce o perspectivă nouă privind acţiunea antibioticelor asupra bacteriilor şi ar putea duce la o reevaluare semnificativă a cunoştinţelor asupra efectelor acestor medicamente. Într-un studiu recent, oamenii de ştiinţă arată că un antibiotic de uz comun, ciprofloxacina, poate determina bacteriile să îşi intensifice metabolismul pentru a supravieţui şi chiar să devină mai rezistente.
Studiul a fost realizat de cercetători de la Rutgers Health şi oferă noi perspective asupra mecanismelor implicate în dezvoltarea rezistenţei bacteriene la antibiotice.
În loc să elimine bacteriile, medicamente precum ciprofloxacina pot determina bacteriile să iniţieze procese biologice de conservare şi rezistenţă în prezenţa antibioticelor.
Reducerea severă a energiei celulare indusă de antibiotic determină, de exemplu, bacteria Escherichia coli (E. coli) să îşi amplifice metabolismul, să adopte strategii de apărare eficace şi să genereze mai frecvent modificări genetice, ceea ce contribuie la o adaptare rapidă a răspunsurilor de stres şi, în final, la o evoluţie accelerată a rezistenţei la medicamente, respectiv la apariţia rezistenţei antimicrobiene.
Cum se adaptează bacteriile
Antibioticele ar trebui să distrugă bacteriile, însă acest studiu demonstrează că, uneori, acestea le oferă, de fapt, un avantaj.
Ciprofloxacina, un antibiotic frecvent utilizat în tratarea infecţiilor urinare, induce în celulele de E. coli o tulburare severă a metabolismului energetic, prin afectarea proceselor celulare fundamentale.
Această alterare metabolică, în mod paradoxal, în loc să distrugă celulele bacteriene şi să oprească înmulţirea acestora, le protejează şi contribuie la apariţia accelerată a rezistenţei antimicrobiene.
„Antibioticele pot schimba metabolismul bacteriilor. Am vrut să vedem cum afectează aceste schimbări şansele lor de supravieţuire”, explică Barry Li, doctorand în cadrul Rutgers New Jersey Medical School.
Cercetătorii au analizat adenozin trifosfatul (ATP), substanţa care furnizează energia necesară funcţionării celulelor. Când ATP-ul scade, celulele suferă de „stres bioenergetic”.
Pentru a imita această stare, echipa a modificat genetic E. coli astfel încât să consume constant ATP şi NADH - un „transportor de energie” în celule, care cară electroni obţinuţi din descompunerea alimentelor către mitocondrii, unde se produce ATP, combustibilul celular.
Ulterior, au analizat diferenţele de reacţie între bacteriile modificate genetic comparativ cu cele obişnuite, în prezenţa ciprofloxacinei.
Rezultate contrare aşteptărilor
Atât administrarea medicamentului, cât şi modificările genetice au determinat o scădere a nivelurilor de ATP, însă, în mod contrar aşteptărilor, activitatea bacteriilor nu a fost redusă, ci intensificată.
Respiraţia celulară a crescut, iar celulele au început să producă excesiv radicali liberi de oxigen (ROS), care pot deteriora ADN-ul.
Aceste reacţii au avut două consecinţe majore:
1. Rezistenţa sporită a bacteriilor la acţiunea antibioticelor
Rezultatele testelor au arătat că bacteriile aflate sub stres au supravieţuit în număr mult mai mare tratamentului cu ciprofloxacină. Aceste celule, cunoscute sub numele de celule persistente, devin temporar inactive - intră într-o stare de repaus şi aşteaptă ca antibioticul să fie eliminat din organism -, reuşind astfel să evite efectul antibioticelor, iar când tratamentul se încheie, se reactivează şi pot duce la recidiva infecţiei.
Deşi se credea că persistenţa celulelor e legată de un metabolism lent, studiul arată contrariul: bacteriile îşi accelerează metabolismul pentru a-şi reface rezerva de energie şi activează răspunsuri la stres care le protejează.
2. Accelerarea mutaţiilor şi a rezistenţei
În condiţii de stres, bacteriile au dobândit rezistenţă completă la ciprofloxacină de două ori mai rapid decât populaţiile de bacterii normale.
Analizele genomice au evidenţiat că această evoluţie rapidă este favorizată de stresul oxidativ, împreună cu mecanismele ineficiente de reparare a ADN-ului, aceştia reprezentând principalii factori care contribuie la accelerarea apariţiei rezistenţei la tratament.
Relevanţă pentru optimizarea intervenţiilor antimicrobiene
Ciprofloxacina nu este singurul antibiotic care provoacă astfel de efecte. Analizele preliminare indică faptul că şi gentamicina şi ampicilina reduc ATP-ul.
Fenomenul ar putea afecta şi alte bacterii, precum Mycobacterium tuberculosis, care este extrem de sensibilă la stresul metabolic şi scăderile de energie celulară.
Cu peste 1,27 milioane de decese anual atribuite rezistenţei antimicrobiene, această descoperire poate avea implicaţii la nivel mondial.
Strategiile actuale de tratament care ignoră impactul metabolic al antibioticelor riscă să subestimeze un factor-cheie cu implicaţii asupra eficienţei tratamentului, notează autorii studiului.
Aceste rezultate sugerează mai multe direcţii în dezvoltarea şi utilizarea antibioticelor.
În primul rând, autorii recomandă testarea antibioticelor pentru posibile efecte adverse legate de consumul excesiv de energie celulară.
În al doilea rând, se propune asocierea medicamentelor existente cu adjuvanţi care inhibă dezvoltarea rezistenţei bacteriene, prin blocarea căilor de stres celular sau neutralizarea speciilor reactive de oxigen (radicali liberi) produse în exces.
În al treilea rând, este necesară reevaluarea tendinţei de a administra doze maxime de antibiotic, care pot agrava rezistenţa. Atât cercetările anterioare, cât şi noile date sugerează că aceste concentraţii extreme pot declanşa răspunsuri de stres care protejează bacteriile.
„Bacteriile reuşesc să transforme expunerea la antibiotice într-un proces de adaptare pentru a deveni mai puternice. Dacă reuşim să le întrerupem sursa de energie necesară acestui răspuns, putem prelungi perioada de eficienţă a tratamentelor antimicrobiene existente”, explică profesorul Yang.
În prezent, echipa de cercetare testează o serie de compuşi cu potenţial de a atenua stresul bioenergetic resimţit de celulele bacteriene, cu scopul de a transforma această „vulnerabilitate” metabolică, dintr-un mecanism de adaptare şi supravieţuire, într-o ţintă ce poate fi exploatată terapeutic.
