Un regim alimentar bogat în grăsimi nu afectează doar metabolismul, ci poate schimba profund comportamentul celulelor hepatice. Un nou studiu arată că expunerea îndelungată la acest tip de dietă determină ficatul să devină mai vulnerabil la cancer, prin mecanisme care se instalează lent şi pot rămâne mult timp neobservate.
O dietă bogată în grăsimi este unul dintre cei mai importanţi factori de risc pentru cancerul hepatic, avertizează oamenii de ştiinţă.
Un grup de cercetători de la Massachusetts Institute of Technology (MIT) a identificat un posibil mecanism prin care acest risc creşte, arătând că alimentaţia bogată în grăsimi poate reprograma celulele ficatului într-un mod care favorizează apariţia cancerului.
Studiul arată că, atunci când ficatul este expus în mod repetat la o dietă bogată în grăsimi, hepatocitele - celulele mature ale ficatului - suferă o transformare majoră. În loc să îşi păstreze funcţiile specializate, acestea revin la o stare mai primitivă, asemănătoare celulelor stem. Această schimbare le ajută să supravieţuiască stresului metabolic generat de excesul de grăsimi, dar, în timp, le creşte probabilitatea de a evolua către celule canceroase.
Potrivit autorilor, celulele supuse în mod repetat unui factor de stres adoptă strategii care le cresc şansele de supravieţuire imediată, însă cu preţul unui risc mai mare de tumorigeneză. În acest proces, ficatul îşi pierde treptat din funcţionalitate, iar mediul din ficat devine favorabil dezvoltării tumorilor, ceea ce explică de ce boala hepatică steatozică (steatoză hepatică/„ficat gras”) precede frecvent cancerul hepatic.
Pentru a înţelege aceste modificări la nivel molecular, echipa de cercetare a hrănit şoareci cu o dietă bogată în grăsimi şi a analizat celulele hepatice prin secvenţiere ARN la nivel unicelular. Această metodă le-a permis să urmărească modul în care activitatea genelor se modifică pe măsură ce boala avansează, de la inflamaţie hepatică la fibroză şi, ulterior, la cancer.
În fazele timpurii, hepatocitele au început să activeze gene implicate în supravieţuirea celulară, inclusiv gene care reduc moartea celulară programată şi susţin proliferarea. În paralel, genele necesare funcţiilor normale ale ficatului, precum cele implicate în metabolism şi secreţia de proteine, au fost progresiv dezactivate.
Unele dintre aceste schimbări au apărut rapid, în timp ce altele, cum ar fi scăderea producţiei de enzime metabolice, s-au instalat lent. La finalul experimentului, aproape toţi şoarecii hrăniţi cu o dietă bogată în grăsimi au dezvoltat cancer hepatic.
Cercetătorii au observat că celulele hepatice aflate într-o stare mai puţin matură au o probabilitate mai mare de a deveni canceroase dacă apare ulterior o mutaţie dăunătoare. Practic, aceste celule activează din timp genele de care ar avea nevoie într-un proces tumoral şi îşi pierd caracteristicile normale, care în mod obişnuit le-ar fi ţinut sub control ritmul de multiplicare.
Studiul a identificat şi mai mulţi factori de transcripţie - proteine care controlează activarea genelor - implicaţi în această revenire la o stare imatură.
Unul dintre factorii analizaţi este receptorul hormonului tiroidian, pentru care un medicament a fost recent aprobat în tratamentul unei forme severe de boală hepatică steatozică, cunoscută ca fibroză asociată steatohepatitei metabolice (MASH).
De asemenea, un medicament care activează enzima HMGCS2, identificată în studiu, este în prezent testat în studii clinice pentru boala hepatică steatozică.
Un alt factor de interes este SOX4, activ în mod normal în perioada fetală şi în puţine ţesuturi adulte, dar nu în ficat, ceea ce face activarea sa în celulele hepatice deosebit de relevantă.
Pentru a verifica relevanţa rezultatelor la om, cercetătorii au analizat probe de ţesut hepatic de la pacienţi aflaţi în diferite stadii de boală, inclusiv de la persoane fără cancer hepatic.
Tiparele observate au fost similare cu cele identificate la şoareci: scăderea expresiei genelor implicate în funcţiile normale ale ficatului şi creşterea expresiei genelor asociate stărilor celulare imature. Mai mult, aceste tipare de expresie genetică s-au corelat cu supravieţuirea pacienţilor, cei cu niveluri mai ridicate ale genelor de supravieţuire celulară şi cu niveluri mai scăzute ale genelor funcţionale având o evoluţie mai nefavorabilă după apariţia tumorilor.
În timp ce la şoareci cancerul s-a dezvoltat într-un interval de aproximativ un an, autorii estimează că la om acelaşi proces se desfăşoară pe o perioadă mult mai lungă, posibil de ordinul a două decenii. Ritmul exact poate varia în funcţie de alimentaţie şi de alţi factori de risc, precum consumul de alcool sau infecţiile virale, care pot împinge, la rândul lor, celulele hepatice spre o stare imatură.
Studiul a fost publicat în revista Cell şi a fost realizat de cercetători de la MIT, în colaborare cu instituţii medicale din Statele Unite. Autorii intenţionează să investigheze în continuare dacă modificările celulare induse de dietele bogate în grăsimi pot fi reversibile, inclusiv prin schimbarea regimului alimentar sau prin utilizarea unor tratamente pentru scădere ponderală.
