Un nou studiu arată că pierderea simţului mirosului, observată adesea cu ani înaintea apariţiei problemelor de memorie la pacienţii cu Alzheimer, are o explicaţie biologică surprinzătoare: celulele imune ale creierului, microgliile, atacă şi elimină fibrele nervoase responsabile de transmiterea semnalelor olfactive. Descoperirea sugerează că testele simple de miros ar putea deveni instrumente valoroase pentru detectarea timpurie a bolii, înainte ca daunele majore din alte regiuni ale creierului să se instaleze.
Percepţia comună este că boala Alzheimer se manifestă de multe ori la debut prin probleme de memorie sau dificultăţi de exprimare. Mai exact, în stadiile incipiente ale bolii Alzheimer, persoanele afectate pot experimenta: dificultăţi de reamintire a evenimentelor recente (pot uita conversaţii sau evenimente care au avut loc cu puţin timp în urmă); probleme cu memoria de scurtă durată (pot uita unde au pus obiecte sau pot avea dificultăţi în a urma instrucţiuni simple); ezitări în vorbire (îşi pot găsi cu greutate cuvintele sau pot avea dificultăţi în a formula propoziţii coerente); dezorientare spaţială şi temporală (pot avea dificultăţi în a-şi aminti ziua sau locul în care se află).
Aceste simptome pot fi subtile la început, dar devin mai pronunţate odată cu progresia bolii.
Însă cu mult timp înainte ca tulburările de memorie să devină evidente, numeroşi pacienţi îşi pierd în totalitate un alt simţ fundamental - cel al mirosului.
Acum, oamenii de ştiinţă de la Centrul German pentru Boli Neurodegenerative (DZNE) şi Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) au identificat o explicaţie biologică pentru acest semn timpuriu: sistemul imunitar al creierului vizează şi elimină fibrele nervoase responsabile de procesarea mirosurilor.
Într-o nouă cercetare, publicată recent în revista Nature Communications, echipa arată că celulele imune specializate, numite microglii, vizează şi elimină fibrele nervoase dintr-o regiune cerebrală care trimite semnale chimice către centrul de procesare a mirosului.
În cercetările efectuate într-un model de şoarece cu Alzheimer, oamenii de ştiinţă au descoperit că aceste celule imune ale creierului literalmente devorează fibrele nervoase purtătoare de norepinefrină din bulbii olfactivi, care controlează detecţia mirosurilor, cu luni înainte de apariţia plăcilor de amiloid - un semn distinctiv al bolii.
Această degradare prematură a fibrelor nervoase se traduce prin scăderea capacităţii de a recunoaşte şi distinge mirosurile, un deficit care poate fi măsurat clinic şi care se instalează cu mult înainte ca alte zone ale creierului să fie afectate.
Totodată echipa a constatat că eliminarea unei proteine microgliale (TSPO) a prevenit pierderea fibrelor şi a păstrat funcţia olfactivă la şoareci.
Ţesutul cerebral uman şi scanările cerebrale au confirmat pierderea fibrelor şi prezenţa crescută a microgliilor în bulbii olfactivi la Alzheimerul timpuriu, sugerând că testele de miros şi imagistica ar putea ajuta la depistarea precoce a bolii.
Cercetătorii de la DZNE menţionează că această descoperire ar putea ajuta la dezvoltarea unor instrumente de screening precoce.
Astfel, în viitor, un simplu test al mirosului ar putea fi utilizat pentru a detecta cele mai timpurii stadii ale modificărilor cerebrale legate de Alzheimer, cu mult înainte să apară pierderile de memorie.
Oamenii de ştiinţă au folosit şoareci modificaţi genetic să dezvolte simptome asemănătoare bolii Alzheimer (AppNL-G-F). Aceste rozătoare poartă trei mutaţii genetice care duc la niveluri ridicate de proteină toxică beta-amiloid, imitând procesele observate la oameni.
Echipa a examinat mai multe regiuni ale creierului pentru a determina unde şi când apare prima dată deteriorarea neuronală. Rezultatele au arătat că fibrele nervoase din locus coeruleus, o zonă mică a creierului responsabilă de producerea norepinefrinei, au început să degenereze exclusiv în bulbii olfactivi în intervalul de una până la două luni.
După două luni, pierderea fibrelor ajungea la 14%, crescând la 27% după trei luni şi la 33% la şase luni. În schimb, alte regiuni ale creierului, precum hipocampul şi cortexul prefrontal, acestea au rămas intacte până în etapele ulterioare ale bolii.
Echipa a confirmat că fibrele colinergice şi serotoninergice din bulbii olfactivi erau intacte în acest stadiu timpuriu. Folosind tehnici de imagistică, cercetătorii au observat microglii înghiţind fizic aceste fibre nervoase.
În mod normal, microgliile au rolul de a îndepărta resturile celulare şi de a proteja creierul de infecţii, însă în acest caz ele ajungeau să distrugă conexiuni nervoase încă funcţionale.
În experimentele de laborator, s-a observat că microgliile provenite de la şoarecii cu Alzheimer au înglobat cu 33% mai mult material cerebral marcat (etichetat de cercetători) decât microgliile şoarecilor sănătoşi, în decurs de doar 12 ore, semn că aceste celule erau mult mai active în procesul de „devorare” (fagocitoză) a ţesutului nervos.
Cercetătorii au descoperit un semnal chimic care declanşează acest mecanism: o moleculă numită fosfatidilserină, ce funcţionează ca un fel de „etichetă de eliminare” pe celulele muribunde, a fost detectată pe suprafaţa fibrelor nervoase afectate.
Acest semnal atrage microgliile şi le determină să elimine ţesutul marcat. La şoarecii afectaţi, celulele nervoase prezentau o activitate excesivă, emiţând impulsuri electrice mult mai des decât în mod normal.
Autorii sugerează că această hiperactivitate determină expunerea fosfatidilserinei la suprafaţa membranei celulare, semnalizând astfel fibrele ca fiind „defecte” şi pregătindu-le pentru eliminare.
Pentru a verifica dacă acest proces poate fi blocat, cercetătorii au încrucişat şoarecii predispuşi la Alzheimer cu animale lipsite de proteina TSPO, pe care microgliile o folosesc în fagocitoză.
Rezultatul a fost că şoarecii astfel modificaţi şi-au păstrat integritatea fibrelor şi au obţinut performanţe similare cu cele ale şoarecilor sănătoşi la testele de miros, demonstrând că, cel puţin în acest model, degradarea timpurie a fibrelor din bulbii olfactivi poate fi prevenită.
Cercetătorii au investigat acest fenomen şi la oameni. Analiza ţesutului cerebral post-mortem provenit de la persoane aflate în stadii incipiente de Alzheimer a evidenţiat o reducere semnificativă a fibrelor producătoare de norepinefrină din bulbii olfactivi, comparativ cu indivizi sănătoşi de aceeaşi vârstă.
La pacienţii în viaţă, echipa a utilizat scanări TSPO-PET, capabile să evidenţieze creşterea numărului de celule imune, şi a identificat semnale puternice în bulbii olfactivi ai persoanelor cu tulburări cognitive uşoare, considerate un posibil precursor al demenţei Alzheimer.
La pacienţii deja diagnosticaţi, aceste valori nu mai prezentau diferenţe notabile, ceea ce sugerează că modificarea are loc în stadiile timpurii ale bolii.
Pacienţii diagnosticaţi cu Alzheimer au înregistrat rezultate mai slabe la testele de identificare a mirosurilor comparativ atât cu persoanele sănătoase, cât şi cu cele care prezentau deficienţe cognitive uşoare.
Studiul s-a bazat pe analiza ţesutului cerebral de la 23 de persoane şi pe investigaţii imagistice efectuate la alţi 46 de participanţi.
S-a constatat că afectarea nervoasă era specifică sistemului de norepinefrină, fără a fi observată o pierdere timpurie a fibrelor care produc acetilcolină sau serotonină. Acest lucru ar putea explica de ce pierderea mirosului în Alzheimer diferă de cea din alte boli precum Parkinson.
Faptul că activitatea microgliilor din bulbii olfactivi creşte iniţial şi apoi se stabilizează sugerează existenţa unei ferestre terapeutice în stadiile incipiente ale bolii. În loc să reacţioneze la leziuni deja produse, celulele imune par să participe activ la eliminarea fibrelor nervoase încă funcţionale.
Astfel, procesul debutează cu mirosul şi doar ulterior se extinde către regiunile responsabile de memorie şi funcţii cognitive superioare, au concluzionat cercetătorii.
„Problemele legate de miros în boala Alzheimer şi deteriorarea nervilor asociaţi sunt în discuţie de ceva vreme. Totuşi, cauzele au rămas neclare până acum. Descoperirile noastre indică acum un mecanism imunologic drept cauză a acestor disfuncţii, şi, mai exact, faptul că aceste evenimente apar deja în stadiile timpurii ale bolii Alzheimer”, a declarat Joachim Herms, coordonator de grup de cercetare la DZNE şi LMU, precum şi membru al Clusterului de Excelenţă „SyNergy” din München, citat într-un comunicat.
Studiul a fost sprijinit de Deutsche Forschungsgemeinschaft, Munich Cluster for Systems Neurology, Centrul German pentru Boli Neurodegenerative şi alte organisme europene.
Rezumatul metodologiei studiului
Cercetătorii au folosit şoareci modificaţi genetic (AppNL-G-F) şi i-au comparat cu martori sănătoşi pe o perioadă între una şi 12 luni. Metodele au inclus imunocolorare pentru vizualizarea fibrelor nervoase, secvenţiere ARN a microgliilor, electrofiziologie pentru măsurarea activităţii nervoase şi teste de comportament pentru miros.
Pentru validarea la om, echipa a examinat post-mortem ţesut din bulbii olfactivi de la 23 de persoane decedate şi a efectuat scanări TSPO-PET şi teste de miros la 46 de participanţi în viaţă.
Rezultate: fibrele de norepinefrină au început să degenereze începând de la 2 luni (14% pierdere la 2 luni, 33% la 6 luni). Acest lucru a avut loc înainte de apariţia plăcilor de amiloid şi înainte de degenerarea altor regiuni cerebrale. Microgliile au indicat activitate fagocitară crescută faţă de fibrele marcate cu fosfatidilserină.
Eliminarea proteinei TSPO a prevenit atât pierderea fibrelor, cât şi alterarea simţului mirosului. Studiile pe oameni au confirmat pierderea fibrelor şi creşterea prezenţei celulelor imune în bulbii olfactivi.
Limitările studiului
Studiul s-a bazat pe un singur model de şoarece şi pe un număr relativ mic de probe umane. Analiza post-mortem nu poate arăta progresia în timp, iar cohorta de imagistică a fost modestă.
Credit foto articol: Synergy, Munich Cluster for Systems Neurology, 2025
