Tulburarea de spectru autist (TSA) este raportată tot mai frecvent la nivel mondial, iar cauzele sale sunt încă insuficient clarificate, fiind puse în legătură cu o combinaţie de factori genetici, de mediu şi biologici. Un nou studiu propune acum un cadru unitar care încearcă să lege aceste elemente şi să arate cum anumite interacţiuni timpurii pot influenţa dezvoltarea creierului.
Studiul, publicat marţi online, şi care va apărea în numărul din ianuarie al revistei Mitochondrion, descrie un model de semnalizare metabolică „în lanţ”, care reinterpretează tulburarea de spectru autist ca pe o tulburare tratabilă de comunicare celulară şi metabolism energetic.
Autorii, o echipă de la Facultatea de Medicină a Universităţii California San Diego School (UCSD), sugerează că, în această nou perspectivă, o parte importantă dintre cazurile de autism ar putea fi prevenite sau atenuate prin intervenţii în perioada prenatală şi în primii ani de viaţă.
„Rezultatele noastre sugerează că autismul nu este consecinţa inevitabilă a unei singure gene sau a unei singure expuneri la factori de mediu, ci rezultatul unei serii de interacţiuni biologice, multe dintre ele fiind modificabile”, a declarat, miercuri, autorul principal, dr. Robert K. Naviaux, profesor de medicină, pediatrie şi patologie la UCSD Medicine, citat într-un comunicat.
Potrivit acestuia, cunoştinţele asupra modului în care factorii genetici şi de mediu „se suprapun” şi modifică traiectoria de dezvoltare a copilului deschid posibilitatea unor strategii de prevenţie şi tratament considerate anterior imposibile.
Studiul apare într-un context în care prevalenţa autismului este în creştere, provocând dezbateri intense privind cauzele sale.
Cercetătorii propun acum un model care implică trei factori („three-hit model”), dezvoltat pe baza a peste un deceniu de cercetări în care au analizat integrat interacţiunile dintre gene, metabolism şi mediu, şi susţin că autismul apare atunci când sunt îndeplinite simultan trei condiţii.
Prima este predispoziţia genetică: anumite gene moştenite pot face ca mitocondriile şi unele căi de semnalizare dintre celule să reacţioneze exagerat la modificări ale mediului sau la diferiţi factori de stres, devenind mult mai sensibile decât în mod normal.
A doua este un factor declanşator precoce: expuneri de mediu precum infecţii materne sau contractate de sugar, activarea/inflamarea sistemului imunitar sau poluarea pot declanşa un răspuns celular universal la stres, cunoscut sub denumirea de „răspunsul celular la pericol” („cell danger response” - CDR).
A treia coindiţie a acestui „proces în lanţ” este activarea prelungită a acestui răspuns celular la pericol (CDR): atunci când acest răspuns rămâne activ prea mult timp, pe fondul unor expuneri repetate sau persistente la factori stresanţi (precum infecţii sau alte „agresiuni de mediu”) din perioada de la sfârşitul sarcinii până în primii 2-3 ani de viaţă, el poate interfera cu dezvoltarea normală a creierului şi favoriza apariţia autismului.
În centrul modelului bolii se află CDR, un proces metabolic prin care celulele se vindecă după o leziune sau infecţie, răspund la ameninţări şi se adaptează la condiţii schimbătoare. De regulă, CDR este de scurtă durată: se activează pentru a promova vindecarea şi se dezactivează după ce pericolul a trecut. Atunci când răspunsul devine cronic, fie din cauza unor stresori persistenţi, fie pe fondul unei hipersensibilităţi moştenite, comunicarea dintre celule se perturbă, iar funcţia mitocondrială se modifică.
Acest lucru se întâmplă prin schimbări în semnalizarea purinergică legată de ATP extracelular (eATP) - un tip de semnal chimic folosit de celule pentru a transmite informaţii despre stres şi pentru a coordona procesele de vindecare. Semnalizarea purinergică este un sistem de comunicare între celule bazat pe purine - un tip de moleculă organică ce stă la baza unor componente esenţiale ale celulei, precum ADN, ARN şi ATP -, în acest caz în special pe ATP (adenozin trifosfat), principala moleculă purtătoare de energie în celulă.
Potrivit autorilor, aceste perturbări pot interfera cu formarea circuitelor cerebrale în primii ani de viaţă şi pot contribui la apariţia caracteristicilor de bază ale autismului.
„Felul în care reacţionează şi se comportă organismul, inclusiv creierul, este determinat de reacţii chimice. Răspunsul celulei la pericol (CDR) controlează aceste reacţii chimice, iar când rămâne activ prea mult timp redirecţionează resursele de la creşterea şi dezvoltarea normală către apărarea celulară, lăsând mai puţină energie disponibilă pentru creierul aflat în formare”, explică dr. Naviaux, citat într-un comunicat al UC San Diego.
Modelul propus acum de cercetători integrează într-un singur cadru biologic zeci de rezultate anterioare despre autism - de la disfuncţii mitocondriale şi ale sistemului imunitar până la modificări ale microbiomului intestinal şi hipersensibilitate senzorială - o sensibilitate exagerată la stimuli senzoriali, cum ar fi sunete, lumini, atingeri sau mirosuri.
De asemenea, noua abordare ajută la explicarea faptului că atât factorii genetici (genele), cât şi cei de mediu contribuie la riscul de autism, dar că niciunul dintre aceştia, luaţi separat, nu sunt suficienţi pentru a declanşa această tulburare.
Autorii argumentează că această perspectivă mută accentul de la ideea unei presupuse „gene a autismului” către înţelegerea modului în care diferiţi factori de stres acţionează asupra aceloraşi căi biochimice - aceleaşi sisteme de metabolism şi semnalizare celulară pe care le pot perturba şi, în acest fel, pot contribui la apariţia tulburării.
„Aceleaşi sisteme de semnalizare care permit celulelor să răspundă la leziuni sau infecţii reglează şi formarea circuitelor neuronale în dezvoltarea timpurie. Potrivit acestui model, comportamentele observate clinic la persoanele cu autism sunt legate de modul în care procesele biochimice şi metabolice ale organismului s-au format şi s-au modificat în primii ani de viaţă”, afirmă dr. Naviaux.
Pentru că a doua şi a treia etapă - expunerile de mediu şi activarea prelungită a CDR - sunt, cel puţin teoretic, reversibile, autorii susţin că depistarea şi intervenţia precoce ar putea reduce semnificativ riscul de autism.
Pentru a ilustra cum se pot cumula mai multe perturbări metabolice până la apariţia unei boli, autorii compară autismul cu fenilcetonuria (PKU), o tulburare genetică descrisă mai clar în literatura medicală, care poate duce la dizabilitate intelectuală dacă nu este tratată. PKU urmează, la rândul ei, un model metabolic în trei paşi, existând o predispoziţie genetică ce afectează metabolismul unui aminoacid, o expunere alimentară la fenilalanină şi persistenţa metaboliţilor toxici în cursul dezvoltării.
Dacă este detectată şi tratată suficient de repede, aproximativ 95% dintre copiii cu PKU se dezvoltă normal, deşi poartă genele responsabile de boală.
În mod similar, autorii estimează că, dacă sarcinile şi sugarii cu risc foarte crescut de autism pot fi identificaţi şi incluşi în intervenţii precoce, 40-50% dintre cazuri ar putea fi prevenite sau net ameliorate.
Autorii subliniază însă că această demonstraţie este doar o estimare teoretică bazată pe un model de cercetare, şi nu de un rezultat confirmat de studii clinice.
Printre strategiile propuse pentru identificarea precoce a riscului de autism autorii propun screeningul presimptomatic - de exemplu, profilarea metabolomică maternă, testarea autoanticorpilor şi analize specifice la nou-născuţi - pentru a depista copiii cu risc înainte de apariţia simptomelor.
Reinterpretarea autismului ca pe o afecţiune neurometabolică şi neuroimună, şi nu strict genetică sau comportamentală, oferă un cadru comun de lucru pentru specialişti din domenii diferite şi poate stimula colaborări noi în domeniul prevenţiei şi terapiei, notează autorii.
În viitoarele direcţii de cercetare, aceştia indică mai ales perfecţionarea instrumentelor de diagnostic capabile să detecteze stresul metabolic înainte de apariţia simptomelor clinice şi testarea unor terapii care să reechilibreze sistemele energetice şi de semnalizare ale organismului.
De asemenea, dr. Naviaux pledează pentru dezvoltarea unor medicamente antipurinergice, concepute să regleze semnalizarea anormală a ATP-ului care declanşează şi menţine CDR.
Cercetarea subliniază, în acelaşi timp, nevoia de studii clinice de anvergură, desfăşurate în mai multe centre medicale la nivel internaţional, pentru a evalua noi potenţiale medicamente şi intervenţii care să susţină metabolismul energetic al organismului la copiii cu autism.
În ansamblu, eforturile descrise în acest studiu urmăresc să clarifice dacă reducerea activării răspunsului celular la pericol poate preveni sau diminua cele mai invalidante manifestări ale autismului.
„Abordarea autismului din perspectiva semnalizării metabolice nu schimbă doar modul în care înţelegem această tulburare, ci şi opţiunile de intervenţie pe care le avem la dispoziţie”, concluzionează dr. Naviaux.
Autorul susţine că, dacă răspunsul celular la stres poate fi recunoscut şi controlat înainte de a deveni cronic, ar putea fi îmbunătăţite sau chiar prevenite unele dintre simptomele care afectează cel mai mult capacitatea de a funcţiona în activităţile cotidiene ale persoanelor cu autism.
Cercetătorii susţin, de asemenea, necesitatea unor programe de screening prenatal şi în primii ani de viaţă care să combine date genetice, metabolomice şi de mediu, pentru identificarea mai rapidă a familiilor cu risc crescut, şi subliniază că această cercetare propune doar un model teoretic care necesită validare prin studii clinice suplimentare şi nu descrie încă un protocol terapeutic standardizat pentru practica medicală curentă.
