Cercetătorii au descoperit o nouă clasă de molecule capabile să inducă feroptoza în celulele canceroase metastatice. Aceste molecule, care dezintegrează membranele celulare, distrugând celulele canceroase, oferă o speranţă terapeutică pentru cancerele rezistente la tratamentele standard.
În condiţiile în care tratamentele actuale împotriva cancerului vizează în principal distrugerea tumorilor primare formate din celule cu rată mare de proliferare, a fost propusă o nouă direcţie terapeutică, orientată spre combaterea celulelor canceroase rezistente şi cu potenţial metastatic ridicat1.
O echipă franceză de cercetare propune o strategie inovatoare: utilizarea unor molecule capabile să inducă distrugerea membranelor celulare prin feroptoză, un tip de moarte celulară dependentă de fier.
Această abordare ar putea conduce la extinderea actualelor opţiuni terapeutice, oferind o strategie de tratament promiţătoare pentru tratarea formelor de cancer refractare şi cu potenţial metastatic crescut.
Tratamentele anticancer actuale vizează în principal celulele tumorale primare care se înmulţesc rapid, însă nu reuşesc să elimine eficient anumite celule canceroase, capabile să se adapteze la tratamentele existente, şi care prezintă un potenţial metastatic ridicat. Metastazele sunt responsabile pentru 70% din decesele cauzate de cancer.
O echipă de cercetare de la Institutul Curie, CNRS şi Inserm a dezvoltat recent o nouă clasă de molecule mici care provoacă distrugerea membranelor celulare şi, implicit, declanşează moartea celulei.
Studiul, condus de oamenii de ştiinţă de la Laboratorul de Biomedicină (Institut Curie/CNRS/Inserm)2, se bazează pe proprietăţile remarcabile ale aşa-numitelor celule canceroase persistente, rezistente la medicamente şi cu un potenţial metastatic ridicat.
Acestea exprimă în cantitate mare proteina CD44 la suprafaţa lor, ceea ce le permite să internalizeze mai mult fier, devenind astfel mai agresive şi mai capabile să se adapteze la tratamentele standard.
În consecinţă, aceste celule sunt mai sensibile la feroptoză, un proces de moarte celulară catalizat de fier, care determină oxidarea şi degradarea lipidelor membranare.
Prin valorificarea unei platforme chimice inovatoare, elaborate de echipă, cercetătorii au demonstrat că moartea celulară iniţiată de fier în lizozomi poate modifica structura compartimentelor membranare intracelulare.
În compartimentul lizozomal, fierul poate intra în reacţii cu peroxidul de hidrogen, generând radicali liber de oxigen - specii reactive de oxigen (ROS) -, entităţi chimice extrem de reactive, care deteriorează membranele celulare.
Această reacţie se propagă apoi în interiorul celulei, formând peroxizi lipidici în membranele altor organite celulare, conducând în cele din urmă la moartea celulei. Astfel, feroptoza apare ca urmare a incapacităţii celulei de a repara leziunile membranare.
Pornind de la aceste descoperiri iniţiale, oamenii de ştiinţă au reuşit să conceapă şi să sintetizeze o nouă clasă de molecule mici capabile să activeze feroptoza: agenţi de degradare a fosfolipidelor.
Aceste molecule dispun de un fragment care le permite să vizeze membrana celulară (membrana plasmatică) şi să se acumuleze ulterior în lizozomi prin endocitoză, precum şi de o altă porţiune care se leagă de fier şi îi creşte reactivitatea - fier care este abundent în acest compartiment al celulelor canceroase prometastatice - declanşând astfel feroptoza.
Molecula fentomicină (Fento-1) a fost proiectată pentru a fi fluorescentă, permiţând oamenilor de ştiinţă să o vizualizeze în celulă cu ajutorul microscopiei de înaltă rezoluţie, precum şi să-i confirme localizarea în lizozomi.
După administrarea Fento-1, cercetătorii au observat o reducere semnificativă a creşterii tumorale în modele preclinice de cancer de sân metastatic, alături de un efect citotoxic pronunţat asupra biopsiilor de cancer pancreatic şi sarcom, confirmând astfel eficacitatea tratamentului la nivel preclinic pentru aceste tipuri de cancer, pentru care chimioterapia standard este adesea ineficientă.
Urmează teste clinice necesare pentru a demonstra că această capacitate de a induce feroptoza ar putea constitui o direcţie terapeutică complementară chimioterapiei actuale în lupta împotriva cancerului, în special prin ţintirea celulelor canceroase prometastatice şi refractare la tratamentele standard.
1. Celulele tumorale care se desprind din locul de origine şi migrează către alte părţi ale corpului, formând noi tumori cunoscute sub denumirea de metastaze. Această capacitate de a se răspândi este o caracteristică a cancerelor în stadii avansate.
2. Această cercetare a implicat în principal oameni de ştiinţă din cadrul Laboratorului de Biomedicină (Institut Curie/CNRS/Inserm/PSL Research University), Centrului de Cercetare Oncologică din Marsilia (Aix-Marseille Université/CNRS/Inserm/Institut Paoli Calmette), APHP (Hôpital Paul-Brousse), Institutului de Chimie Moleculară şi Materiale din Orsay (CNRS/Université Paris-Saclay), Harvard T.H. Chan School of Public Health, Helmholtz Zentrum München, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Universitatea Columbia şi Universitatea din Ottawa.
3. Lizozomii sunt organite celulare responsabile de degradarea resturilor celulare, a macromoleculelor biologice, a particulelor străine (bacterii, virusuri şi paraziţi), precum şi a organitelor intracelulare deteriorate.
4. Studiile preclinice pe animale au arătat o scădere semnificativă a volumului tumoral după injectarea intralimfatică (într-un ganglion limfatic sau într-un vas limfatic) a moleculei Fento-1, cu o bună tolerabilitate la tratament.
