Un nou tip de medicament a furnizat rezultate promiţătoare în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici şi al altor cancere greu de tratat. Studiile preclinice au demonstrat că aceste medicamente pot provoca moartea selectivă a celulelor canceroase fără a afecta major celulele normale, ceea ce a dus la lansarea unui studiu clinic de fază 1 în Statele Unite ale Americii.
Cercetătorii de la Institutul Dana-Farber au prezentat rezultate preclinice şi explicaţii detaliate despre mecanismul de acţiune al unei noi clase de medicamente, numite inhibitori direcţi ai ciclinei. Ei au demonstrat că aceste medicamente pot bloca interacţiuni esenţiale din ciclul celular al celulelor canceroase, ceea ce duce la acumularea de erori în ADN şi la moartea tumorilor, fără a afecta în aceeaşi măsură celulele normale. Pe baza acestor dovezi, a fost lansat un studiu clinic care testează această strategie inovatoare la pacienţi cu diferite tipuri de cancer.
Studiile arată că această nouă clasă de medicamente provoacă moartea celulelor canceroase în anumite tipuri de cancer, precum cancerul pulmonar cu celule mici, acolo unde mecanismul natural de control al calităţii ciclului celular, numit punctul de control G1/S, nu mai funcţionează corespunzător.
Dovezile obţinute de laboratorul Dana-Farber susţin testarea acestei strategii la oameni.
Un studiu clinic de fază 1 este acum deschis la nivel naţional în Statele Unite pentru pacienţii cu cancer pulmonar cu celule mici, cancer de sân triplu negativ şi alte cancere.
Rezultatele au fost publicate miercuri, în revista Nature.
„Este primul medicament de calitate clinică ce inhibă direct ciclinele din ciclul celular. Cercetările noastre bazate pe biologie celulară şi screening genetic dezvăluie un mecanism în două etape al morţii celulare, specific celulelor canceroase, care nu apare în celulele normale”, a declarat dr. Matthew Oser, cercetător şi medic oncolog specialist în cancerul toracic, autor principal al studiului, citat într-un comunicat.
În prezent, există o nevoie urgentă de noi medicamente pentru cancerul pulmonar cu celule mici. Aproximativ 90% dintre aceste cancere sunt iniţiate şi determinate de mutaţii care duc la pierderea a doi supresori tumorali, proteine ce protejează activ împotriva cancerului.
Totuşi, absenţa acestor supresori tumorali nu poate fi compensată direct prin medicamente cu molecule mici. RB1 şi TP53, cei doi supresori implicaţi, au un rol esenţial în reglarea ciclului celular - procesul prin care celulele trec prin etape succesive de creştere până la diviziune.
În special, RB1 are rolul de a opri ciclul celular într-o etapă timpurie, numită punctul de control G1/S, pentru a permite celulei să îşi evalueze starea şi să repare eventualele erori sau leziuni ale ADN-ului înainte de a continua procesul de diviziune. TP53 contribuie, de asemenea, indirect la acest mecanism de control şi reparare.
Cercetările realizate la sfârşitul anilor 1990 în laboratorul laureatului Nobel dr. William G. Kaelin Jr. au introdus ideea de a ţinti ciclinele în celulele canceroase care prezintă o activitate ridicată a unui factor numit E2F - o caracteristică specifică celulelor care au pierdut supresorii tumorali RB1 şi TP53.
Totuşi, abia la sfârşitul anilor 2010, cercetătorii de la Circle Pharma, o companie de biotehnologie din San Francisco, au dezvoltat o abordare chimică inovatoare care a făcut posibilă crearea unor medicamente capabile să ţintească cu precizie ciclinele, transformând această strategie într-o opţiune terapeutică realizabilă.
Laboratorul dr. Oser, a colaborat cu compania farmaceutică americană pentru a determina exact cum medicamentele numite inhibitori direcţi ai ciclinei (mai precis inhibitori ai ciclului A/B RxL) afectează celulele canceroase şi pe cele normale. Cercetările laboratorului au evidenţiat un mecanism sofisticat, care declanşează moartea celulară exclusiv în celulele cu activitate ridicată a factorului E2F.
O formă specifică de inhibitor direct al ciclinei blochează interacţiunile dintre proteinele asociate cu două tipuri de cicline diferite (ciclina A şi ciclina B) – interacţiuni care, în mod normal, asigură verificarea integrităţii ADN-ului şi evoluţia corectă a ciclului celular, arată studiul.
Blocarea acestor interacţiuni împiedică celula să îşi repare deteriorările ADN-ului şi să îşi coordoneze corect procesul de diviziune, ceea ce duce la acumularea de erori în celulă şi, în cele din urmă, la moartea celulei.
Prima interacţiune este între ciclina A şi E2F. Inhibarea acesteia, împreună cu nivelurile ridicate de activitate E2F, duc la creşterea deteriorării ADN-ului. A doua interacţiune este între ciclina B şi MYT1. Inhibarea acesteia face ca celula canceroasă să moară în timpul fazei de diviziune celulară numită mitoză.
Dr. Oser a constatat că celulele normale tratate cu medicamentul nu sunt la fel de sensibile la deteriorarea ADN-ului şi la moarte celulară pentru că nu au niveluri ridicate de activitate E2F.
„Celulele normale sunt de aproximativ 100 până la 1000 de ori mai puţin sensibile la medicament decât celulele canceroase. Dacă medicamentul ar fi avut acelaşi efect în celulele normale, nu ar fi fost un tratament fezabil”, explică dr. Oser.
Această descoperire sugerează posibilitatea identificării unei doze care să fie eficientă împotriva cancerului şi care să nu provoace efecte secundare de necontrolat.
Echipa de la Dana Faber a testat medicamentul pe xeno-grefe derivate de la pacienţi (fragmente de tumori umane implantate în modele animale de laborator) şi a constatat că tumorile de cancer pulmonar cu celule mici tratate cu medicamentul au încetat să se mai dezvolte.
Alte experimente preclinice au sugerat, de asemenea, că medicamentul are efect şi asupra altor tipuri de cancer cu punctul de control G1/S dezactivat.
Pe baza acestor dovezi, un studiu clinic de fază 1 este acum deschis la Dana-Farber şi la nivel naţional în Statele Unite pentru a începe testarea unui compus similar numit CID-078 la oameni cu cancer pulmonar cu celule mici, cancer de sân triplu negativ şi alte tipuri de cancer.
