Un medicament utilizat frecvent pentru controlul tensiunii arteriale ar putea îmbunătăţi eficienţa unor tratamente oncologice existente. Rezultatele provin din studii de laborator şi pe animale şi indică o posibilă nouă strategie de creştere a răspunsului la tratament, inclusiv în tipuri de cancer care nu răspund în mod obişnuit la aceste terapii.
Un studiu publicat recent în Journal for ImmunoTherapy of Cancer arată că telmisartanul, un medicament antihipertensiv utilizat pe scară largă, poate creşte efectul anticancerigen al olaparibului, un inhibitor PARP (poli(ADP-riboză) polimerază), chiar şi în tumori fără mutaţii BRCA1 sau BRCA2.
Inhibitorii PARP sunt concepuţi pentru a exploata defectele mecanismelor de reparare a ADN-ului din celulele tumorale, dar eficienţa lor este limitată la anumite tipuri de cancer, iar rezistenţa la tratament apare frecvent.
Cercetătorii au identificat telmisartanul printr-un screening al medicamentelor deja existente, în căutarea unor substanţe capabile să reducă nivelul unei proteine de reglare a sistemului imunitar, PD-L1 (ligandul 1 al morţii celulare programate), care se găseşte pe suprafaţa unor celule din organism, inclusiv pe celulele tumorale. Această proteină permite celulelor canceroase să evite sistemul imunitar şi contribuie la repararea ADN-ului. Dintre mai multe medicamente din clasa blocantelor receptorilor de angiotensină, doar telmisartanul a redus PD-L1 şi a avut un efect combinat mai puternic alături de olaparib.
Testele efectuate pe linii celulare de cancer ovarian, vezical, de sân şi colorectal, atât umane, cât şi de şoarece, au arătat că asocierea celor două medicamente creşte semnificativ distrugerea celulelor tumorale.
Analiza statistică a confirmat că asocierea celor două medicamente are un efect mai puternic decât utilizarea lor separată. Telmisartanul a amplificat leziunile ADN induse de olaparib, fără a produce aceleaşi efecte asupra celulelor imune normale, ceea ce sugerează o anumită selectivitate pentru celulele canceroase.
Un rezultat important a fost faptul că efectul acestui antihipertensiv nu depinde exclusiv de PD-L1. Chiar şi în celule tumorale modificate genetic pentru a nu produce această proteină, combinaţia de tratament a rămas eficientă. Această observaţie extinde potenţial aria de aplicare a tratamentului.
Cercetătorii au arătat că efectul observat se bazează pe activarea sistemului imunitar. Telmisartanul activează sistemul STING (stimulator al genelor interferonului), care declanşează producţia de interferoni de tip I, molecule implicate în semnalizarea imună. Acest proces atrage şi activează sistemul imunitar împotriva tumorii. Olaparibul activează deja acest sistem prin leziunile ADN pe care le produce, dar telmisartanul amplifică acest răspuns.
Experimentele pe modele animale au confirmat aceste rezultate. În modele de cancer colorectal la şoarece, combinaţia a încetinit creşterea tumorilor. Efectul a dispărut atunci când sistemul STING sau semnalizarea prin interferoni a fost blocată, ceea ce arată că mecanismul imun este esenţial. De asemenea, tratamentul nu a funcţionat la animale fără celule imune funcţionale, indicând faptul că efectul nu este doar direct asupra tumorii, ci implică activarea sistemului imunitar.
Analiza tumorilor tratate a arătat o creştere a infiltrării celulelor imune, inclusiv a limfocitelor T cu rol antitumoral şi a celulelor natural killer. În acelaşi timp, a fost observată o scădere relativă a celulelor reglatoare, care în mod normal limitează răspunsul imun.
Un aspect relevant este că acest medicament nu afectează mecanismele clasice de reparare a ADN-ului, ceea ce confirmă că efectul său este diferit de cel al inhibitorilor PARP. Această observaţie susţine ideea că beneficiul provine din activarea sistemului imunitar, nu din interferenţa directă cu repararea ADN-ului.
Autorii sugerează că telmisartanul ar putea extinde utilizarea inhibitorilor PARP la tumori cu gene BRCA intacte, care în prezent răspund mai slab la acest tip de tratament. Întrucât acest medicament este deja aprobat de autorităţile de reglementare, utilizat de zeci de ani şi disponibil ca medicament generic, testarea clinică ar putea fi accelerată comparativ cu dezvoltarea unui compus nou.
Studiul are însă şi limitări importante. Rezultatele provin din experimente pe linii celulare şi modele animale şi nu au fost validate la pacienţi. Concentraţiile utilizate în laborator pot să nu fie direct aplicabile în practica clinică. De asemenea, activarea sistemului STING nu a demonstrat până în prezent beneficii clare în studii clinice la om. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru identificarea pacienţilor care ar putea beneficia de această combinaţie de tratament şi pentru confirmarea eficienţei terapiei în studii clinice.
