Leucemia limfoblastică acută de tip B (B-ALL) continuă să fie o provocare majoră pentru medicii specialişti în hematologie, mai ales în cazul copiilor şi adolescenţilor. Cercetătorii de la Universitatea Cambridge au descoperit acum o combinaţie de două medicamente cu administrare orală care ar putea înlocui chimioterapia standard, reducând toxicitatea tratamentului şi îmbunătăţind şansele de vindecare ale pacienţilor.
Leucemia limfoblastică acută de tip B (B-ALL) este cea mai frecventă formă de cancer pediatric şi una deosebit de dificil de tratat la pacienţii mai în vârstă, potrivit cercetătorilor de la Cambridge.
Deşi cercetarea a fost realizată până acum doar pe linii celulare şi pe şoareci, echipa intenţionează să înceapă în curând studiile clinice pe pacienţi.
Peste 500 de persoane pe an, mulţi dintre acestea fiind copii, sunt diagnosticate cu B-ALL în Marea Britanie, unde această formă reprezintă 40% din totalul cazurilor de cancer pediatric.
Deşi boala este curabilă în majoritatea cazurilor la tineri, tratamentul presupune peste doi ani de chimioterapie, expunând pacienţii la infecţii şi la efecte secundare toxice, inclusiv hemoragie, căderea părului, greaţă şi vărsături, dar şi posibile efecte pe termen lung, în special asupra nervilor, articulaţiilor şi inimii.
Rezultatele tratamentului sunt mult mai slabe în cazul copiilor mai mari şi al adulţilor.
„În fiecare săptămână văd pacienţi adulţi care urmează tratament pentru această formă extrem de agresivă de leucemie şi, deşi chimioterapia îi poate vindeca pe mulţi dintre ei, efectele secundare sunt adesea foarte dificile. Avem nevoie de tratamente mai blânde şi mai eficiente”, a declarat dr. Simon Richardson, de la Institutul Cambridge pentru Celule Stem şi Departmentul de Hematologie al Universităţii Cambridge, citat într-un comunicat.
În ultimii ani, au apărut tratamente noi, inclusiv transplanturi de măduvă osoasă şi imunoterapii precum terapia cu celule CAR-T, însă acestea implică, de asemenea, efecte secundare semnificative şi costuri ridicate.
Un articol publicat marţi în revista Nature Communications prezintă noul potenţial tratament dezvoltat de echipa condusă de dr. Richardson, care ar putea fi mai puţin toxic decât cele actuale şi mai eficace pentru toate grupele de vârstă.
Afecţiunea B-ALL este caracterizată de malignităţi ale celulelor B aflate în stadiu incipient de dezvoltare. Acestea sunt celule produse în măduva osoasă care joacă un rol important în sistemul imunitar, prin producerea de anticorpi ce ne protejează de infecţii.
În cazul B-ALL, organismul produce în exces aceste celule care se acumulează în măduva osoasă şi împiedică dezvoltarea celulelor de sânge sănătoase. Acestea pot, totodată, să se răspândească şi în alte părţi ale corpului.
„Există un flux constant de astfel de celule care ies din măduva osoasă în sistemul imunitar. Cele care cauzează cancerul sunt foarte primitive şi încă nefuncţionale. Ele se acumulează în măduva osoasă şi apoi se răspândesc, de exemplu, invadând creierul, unde se pot ascunde de chimioterapie. Este un tip de cancer cu adevărat agresiv”, a explicat dr. Richardson.
Tratamentele pentru B-ALL vizează distrugerea acestor celule B maligne. Abordarea testată de echipa de la Institutul de Celule Stem din Cambridge implică utilizarea combinată a două medicamente orale: venetoclax şi inobrodib.
Venetoclax este folosit în prezent pentru tratarea unei afecţiuni înrudite, leucemia mieloidă acută (LMA).
Medicamentul acţionează prin ţintirea proteinei BCL2 din celulele B, determinând moartea acestora printr-un proces numit „moarte celulară programată” (apoptoză). Cu toate acestea, medicamentul nu a demonstrat o eficienţă constantă în cazul B-ALL.
Echipa a studiat acum o genă numită CREBBP, ale cărei mutaţii contribuie la progresia bolii şi sunt, de asemenea, asociate cu rezistenţa la chimioterapie în B-ALL. Cercetătorii au descoperit că, atunci când CREBBP este dezactivată, metabolismul grăsimilor din celulele B este modificat.
Când activitatea BCL2 este inhibată, prin utilizarea venetoclax, se produce moartea celulară printr-un proces complet diferit, cunoscut sub numele de moarte celulară programată prin feroptoză.
În acest caz, celulele nu mai pot să se apere împotriva deteriorării lipidelor din membranele lor, ceea ce duce la dezintegrarea acestora.
Totodată, cercetătorii au folosit un nou medicament numit inobrodib, dezvoltat de CellCentric, o subsidiară a Universităţii Cambridge, pentru a dezactiva CREBBP în modele umane şi de şoareci de B-ALL.
Combinându-l cu venetoclax, cercetătorii au reuşit să distrugă eficient celulele B în stadiu incipient, chiar şi pe cele care prezentau o mutaţie genetică ce le făcea rezistente la monoterapia cu venetoclax.
„Acestea sunt rezultate foarte promiţătoare şi, deşi studiul nostru s-a desfăşurat doar pe şoareci, suntem optimişti că vom vedea efecte similare şi la pacienţi", a explicat prof. Brian Huntly, şeful Departamentului de Hematologie de la Cambridge.
„Venetoclax şi inobrodib au fost deja utilizate împreună într-un studiu clinic de fază iniţială pentru LMA, deci ştim că sunt sigure. Dorim acum să testăm abordarea noastră la adulţi şi adolescenţi cu B-ALL”, a completat profesorul.
Celulele B sunt o componentă vitală a sistemului imunitar şi, deşi această combinaţie de medicamente le va distruge în timpul tratamentului, organismul ar trebui să înceapă să le producă din nou după oprirea terapiei. Acest lucru face ca abordarea să fie potenţial mult mai sigură decât terapia cu celule CAR-T, de exemplu, care poate distruge permanent capacitatea organismului de a produce celule B.
„Vestea bună este că se aşteaptă ca preţul venetoclax să scadă în următorii ani, odată cu introducerea unor alternative generice, ceea ce va face ca utilizarea sa să fie mult mai rentabilă”, a mai spus dr. Richardson.
