Secvenţierea genetică de ultimă generaţie schimbă fundamental cunoştinţele medicale despre tumorile renale pediatrice. O echipă internaţională de cercetători a descoperit acum că tumorile Wilms, o formă frecventă de cancer renal infantil, prezintă milioane de modificări genetice, de patru ori mai multe decât se credea anterior. Această descoperire aduce o revizuire semnificativă a cunoştinţelor genetice în oncologia pediatrică şi deschide perspective pentru dezvoltarea unor tratamente personalizate, inclusiv adaptarea unor imunoterapii deja validate în oncologia adultului.
O echipă internaţională de cercetători a investigat în detaliu tumora Wilms, o formă de cancer renal pediatric, prin efectuarea de secvenţieri genetice asupra mai multor probe tumorale, utilizând tehnici avansate ce nu era disponibile până de curând.
Colaborarea a inclus cercetători de la Institutul Wellcome Sanger, Universitatea Cambridge, Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Institutul Oncode, din Olanda, Great Ormond Street Hospital şi Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust.
Aceştia au descoperit un număr semnificativ mai mare de modificări genetice pe celulă canceroasă decât s-a estimat anterior, ajungând la milioane de modificări per tumoră.
Acest lucru sugerează că unele tumori pediatrice ar putea fi eligibile pentru imunoterapie şi alte tratamente inovatoare existente.
Studiul, publicat joi în revista Nature Communications, descrie şi o modificare genetică spontană, unică, ce provoacă o formă rară de tumoră Wilms, prezentă încă de la naştere. Această mutaţie apare în stadiile timpurii de dezvoltare intrauterină.
Tumorile care prezintă această mutaţie au un aspect histologic specific şi un profil genetic distinct, ceea ce deschide posibilitatea dezvoltării unor planuri de tratament personalizate pentru copiii afectaţi.
Totodată, cercetarea contrazice ideea general acceptată conform căreia cancerele infantile au un număr redus de modificări genetice, sugerând în schimb că anumite terapii utilizate în cancerul adulţilor ar putea fi adaptate cu succes şi pentru tumori pediatrice.
Tumora Wilms este o formă de cancer renal care afectează preponderent copiii sub cinci ani. În Marea Britanie, aproximativ 85 de copii sunt diagnosticaţi anual cu această afecţiune.
Anterior, se credea că aceste tumori prezintă un număr mic de variaţii genetice. Pentru a înţelege mai bine de ce aceste cancere se dezvoltă atât de devreme în viaţă, echipa de cercetare a aplicat tehnici moderne de secvenţiere genomică pentru a analiza detalii privind apariţia şi evoluţia modificărilor genetice.
Metodele convenţionale de secvenţiere genomică identifică doar acele modificări genetice care sunt prezente în toate celulele unei tumori. Deşi utile în cancerele adulte, unde celulele tumorale au avut timp să dezvolte aceleaşi mutaţii.
În cazurile pediatrice, mutaţiile comune între celule sunt mult mai puţine, ceea ce face ca multe modificări genetice importante să nu fie identificate.
„Metodele uzuale de secvenţiere sunt valoroase, dar nu surprind complexitatea reală a tumorilor, în special în cazul celor care apar la nou-născuţi. Acum putem examina mult mai în detaliu tumorile Wilms şi acest lucru poate schimba complet perspectiva asupra cancerelor infantile”, a declarat dr. Henry Lee-Six, coautor principal, de la Institutul Wellcome Sanger, citat într-un comunicat.
Pentru a depăşi această limitare, echipa a utilizat două tehnici de ultimă oră: o tehnologie de secvenţiere de înaltă precizie, capabilă să detecteze chiar şi cele mai rare modificări genetice dintr-o singură celulă, cunoscută sub numele de nanoseq, şi secvenţierea întregului genom al organoizilor derivaţi din celule individuale. Aceste metode permit identificarea mutaţiilor chiar şi la nivelul unei singure celule canceroase.
Cercetătorii au analizat probe de tumori Wilms de la patru copii cu vârste de până la şase luni. Ei au descoperit că fiecare celulă canceroasă prezenta între 72 şi 111 modificări genetice suplimentare, care nu fuseseră identificate până acum.
Aceste rezultate indică faptul că, la nivelul întregii tumori, numărul total de modificări genetice se situează cel mai probabil în ordinul milioanelor, depăşind cu mult estimările anterioare, care sugerau doar câteva zeci sau sute de astfel de modificări.
Pe lângă reevaluarea complexităţii genetice a acestor tumori, descoperirea are implicaţii medicale majore. Cu un număr atât de mare de mutaţii posibile, tumorile ar putea dezvolta mai rapid rezistenţă la tratament sau ar putea răspunde inadecvat la anumite terapii.
Pe de altă parte, aceste tumori pediatrice s-ar putea dovedi mai receptive la terapii deja validate în oncologia adultului, cum ar fi imunoterapia.
Echipa a urmărit şi evoluţia cancerului la trei copii, descoperind o mutaţie nouă, implicată în declanşarea tumorii Wilms.
Modificarea apare în gena FOXR2 şi are loc în timpul dezvoltării rinichiului în viaţa intrauterină. Această mutaţie este asociată cu un fenotip tumoral distinct şi un set specific de modificări la nivelul ARN-ului.
„Urmărirea evoluţiei unei tumori oferă date esenţiale despre apariţia sa. Am identificat o mutaţie genetică unică, care a apărut în timpul dezvoltării şi care cauzează o formă specifică de tumoră Wilms. O mai bună înţelegere a acestor particularităţi genetice ar putea deschide calea către terapii ţintite, oferind fiecărui copil şansa la un tratament adecvat şi personalizat”, a adăugat dr. Jarno Drost, coautor senior de la Princess Máxima Center şi Institutul Oncode.
Oamenii de ştiinţă cred că aceste caracteristici ar putea fi utilizate acum pentru un diagnostic precoce şi, în perspectivă, pentru dezvoltarea unor tratamente personalizate în funcţie de profilul genetic al pacientului pediatric.
„Timp îndelungat s-a crezut că tumorile pediatrice au mult mai puţine modificări genetice decât cele adulte. Însă noile tehnologii ne arată că realitatea este alta, cel puţin în aceste cazuri. Am descoperit că tumorile Wilms au de patru ori mai multe modificări genetice pe celulă decât se credea, ceea ce înseamnă milioane de mutaţii într-o tumoră. Acesta este doar începutul unei transformări semnificative în înţelegerea şi abordarea oncologiei pediatrice”, a concluzionat coautorul senior al cercetării, profesorul Sam Behjati, de la Institutul Wellcome Sanger şi Cambridge University Hospitals.
