Un studiu realizat în Germania arată că un medicament deja utilizat în tratamentul mielomului multiplu poate restabili, în anumite cazuri, eficienţa unei forme avansate de imunoterapie care îşi pierde efectul în timp. Rezultatele sugerează o posibilă strategie de prelungire a răspunsului la tratament la pacienţii cu boală avansată.
Terapia cu celule CAR-T (limfocite T modificate genetic pentru a recunoaşte şi distruge celulele canceroase) este tot mai utilizată în oncologie. Procedura presupune recoltarea limfocitelor T ale pacientului şi modificarea lor în laborator prin introducerea unor receptori artificiali capabili să recunoască o moleculă specifică de pe suprafaţa celulelor tumorale. În mielomul multiplu, această ţintă este BCMA (antigenul de maturare al celulelor B), prezent pe celulele plasmatice maligne.
Deşi terapia poate prelungi supravieţuirea, uneori cu mai mulţi ani, eficienţa sa scade în timp. Celulele CAR-T distrug celulele tumorale care au BCMA la suprafaţă, dar rămân în viaţă şi se înmulţesc cele care au puţin sau deloc acest marker. În consecinţă, tratamentul îşi pierde treptat efectul.
O celulă de mielom cu BCMA (verde) la suprafaţă. Credit: Leonie Rieger / TUM
În prezent, terapia CAR-T este utilizată la pacienţii cu mielom multiplu la care alte opţiuni terapeutice au eşuat şi nu reuşeşte, de regulă, să elimine definitiv boala.
Cercetători de la Universitatea Tehnică din München (TUM) au investigat mecanismul prin care BCMA dispare de pe membrana unor celule plasmatice. Studiul, publicat în revista Blood, arată că sistemul ubiquitin-proteazom (UPS) este responsabil pentru această degradare. UPS reprezintă o reţea complexă de molecule intracelulare care controlează degradarea proteinelor. Până recent, se considera că acţionează doar în interiorul celulei. Noile date indică faptul că poate influenţa şi moleculele de la suprafaţa celulară. Cercetătorii au demonstrat că BCMA poate fi degradat rapid prin acest mecanism.
Sistemul ubiquitin-proteazom este deja o ţintă terapeutică în oncologie. Carfilzomib, un inhibitor de proteazom, este aprobat pentru tratamentul mielomului multiplu şi acţionează prin blocarea degradării unor proteine din celulele plasmatice bolnave, ceea ce duce frecvent la moartea acestora.
În experimente de laborator şi pe modele animale, echipa de la TUM a arătat că medicamentul carfilzomib poate preveni degradarea BCMA.
Strategia a fost testată la zece pacienţi care primiseră anterior terapie CAR-T ţintită pe BCMA, dar la care tratamentul nu mai era eficient. După administrarea carfilzomib conform indicaţiei aprobate, celulele canceroase ale tuturor celor zece pacienţi au exprimat din nou BCMA la suprafaţă. La şase dintre ei, care aveau încă un număr suficient de celule CAR-T în organism, terapia a redevenit eficientă.
Autorii subliniază că studiul a inclus un număr redus de pacienţi şi că nu este încă clar care sunt persoanele care ar putea beneficia cel mai mult de această abordare, fiind necesare studii mai ample pentru confirmarea rezultatelor.
Echipa de cercetare analizează şi posibilitatea administrării inhibitorului de proteazom chiar de la începutul terapiei CAR-T, precum şi rolul acestui mecanism în degradarea altor molecule de suprafaţă implicate în imunoterapie.
