Un medicament experimental a reuşit să elimine complet tumorile la anumiţi pacienţi cu forme agresive de cancer, conform rezultatelor unui studiu clinic de fază I, publicate joi. Tratamentul aparţine clasei de anticorpi agonist CD40, însă are un design şi o metodă de administrare îmbunătăţite, care îi sporesc eficienţa şi reduc semnificativ efectele adverse. Rezultatele, obţinute pe pacienţi cu tipuri de cancer dificil de tratat, precum melanomul şi cancerul de sân metastatic, au stârnit interesul comunităţii ştiinţifice şi deschid calea către studii clinice mai ample.
În ultimii 20 de ani, o clasă de medicamente anticancer, numite anticorpi agonist CD40, au demonstrat un potenţial mare, dar au provocat şi dezamăgiri considerabile. CD40 face parte dintr-o familie de proteine implicate în reglarea răspunsului imunitar.
Anticorpii agonist CD40 sunt molecule create în laborator care se leagă de receptorul CD40 aflat pe suprafaţa anumitor celule ale sistemului imunitar (precum celulele dendritice, celulele B şi macrofagele) şi îl activează.
Când acest receptor este activat, el transmite un semnal care determină celulele imune să devină mai eficiente în identificarea şi distrugerea celulelor anormale, inclusiv a celor canceroase.
Practic, anticorpii agonist CD40 „apăsă butonul de pornire” al sistemului imunitar pentru a lupta mai puternic împotriva tumorilor. Întrucât stimulează puternic răspunsul imun, aceşti anticorpi pot avea efecte benefice în tratamentul cancerului, dar, în formele lor clasice, pot provoca şi reacţii adverse severe dacă activează prea multe celule în mod nespecific.
Deşi s-au dovedit eficienţi în activarea sistemului imunitar pentru a ucide celulele canceroase la animalele de laborator, în studiile clinice pe pacienţi efectul lor a fost limitat şi au provocat reacţii adverse grave, precum inflamaţie sistemică, scăderea numărului de trombocite şi toxicitate hepatică, chiar şi la doze mici.
Cercetători de la Universitatea Rockefeller au demonstrat anterior că pot concepe un anticorp agonist CD40 îmbunătăţit, astfel încât să-i crească eficacitatea şi să poată fi administrat într-un mod care să limiteze efectele secundare grave. Rezultatele au provenit din cercetări efectuate pe şoareci modificaţi genetic pentru a imita căile biologice relevante la oameni.
Următorul pas a fost organizarea unui studiu clinic pentru a observa impactul medicamentului asupra pacienţilor cu cancer.
În numărul de joi al revistei Cancer Cell sunt prezentate rezultatele studiului clinic de fază I privind medicamentul experimental 2141-V11, care a arătat că, dintre cei 12 pacienţi trataţi, şase au înregistrat reducerea tumorilor, iar în două cazuri acestea au dispărut complet.
Efectul nu s-a limitat doar la tumorile injectate local cu medicamentul, ci a fost prezent şi la alte tumori din organism care s-au redus în dimensiune sau au fost distruse de celulele imunitare.
„Este remarcabil să observăm reduceri atât de semnificative, inclusiv remisie completă, chiar şi într-un grup atât de restrâns de pacienţi. Un astfel de efect, în care o injecţie locală generează un răspuns sistemic, este rar întâlnit în practica clinică”, a declarat dr. Juan Osorio, autorul principal al cercetării, medic oncolog la Memorial Sloan Kettering Cancer Center şi asistent universitar cu o bursă de cercetare în laboratorul lui Ravetch, citat într-un comunicat.
Rolul ingineriei genetice
CD40 este un receptor de suprafaţă celulară care face parte din superfamilia receptorilor factorului de necroză tumorală, exprimat în mare parte de celulele imunitare. Când este activat, declanşează mobilizarea întregului sistem imunitar, promovând imunitatea antitumorală şi dezvoltarea unui răspuns al celulelor T specifice tumorii.
În 2018, laboratorul lui Ravetch a creat molecula experimentală 2141-V11, un anticorp CD40 care se leagă strâns de receptorii CD40 umani şi este modificat pentru a-şi spori activitatea prin interacţiune cu un receptor Fc specific, devenind de 10 ori mai puternic în stimularea unui răspuns imun antitumoral.
Anticorpii sunt molecule în formă de „Y” cu două regiuni principale: partea Fab (Fragment antigen-binding), care recunoaşte şi se leagă de antigenul-ţintă, şi partea Fc (Fragment cristalizabil), care acţionează ca un „mâner” pentru a recruta celulele sistemului imunitar.
Partea Fc nu recunoaşte antigenul, dar interacţionează cu receptorii Fc de pe celule imune precum macrofagele, celulele NK sau celulele dendritice, transmiţând semnalul de atac.
Există mai multe tipuri de receptori Fc, fiecare specific pentru anumite clase de anticorpi, iar modificarea unui anticorp pentru a se lega mai puternic sau mai selectiv de un receptor Fc specific poate amplifica răspunsul imun dorit, cum ar fi distrugerea mai eficientă a celulelor tumorale.
Cercetătorii au schimbat şi metoda de administrare: în loc de perfuzie intravenoasă, care afecta multe celule sănătoase şi provoca toxicitate, au injectat medicamentul direct în tumoră, observând doar o toxicitate uşoară.
Aceste constatări au stat la baza studiului de fază I, care a urmărit stabilirea unei doze clinice iniţiale şi înţelegerea mecanismelor de acţiune.
Inducerea remisiei
În studiu au fost incluşi 12 pacienţi cu diverse tipuri de cancer metastatic, melanom, carcinom renal şi diferite tipuri de cancer de sân, şi niciunul nu a avut efectele adverse grave observate la alte medicamente CD40.
Şase dintre pacienţi au prezentat o reducere sistemică a tumorilor, iar doi au înregistrat un răspuns complet, ceea ce înseamnă dispariţia totală a cancerului.
Cei doi pacienţi cu remisie completă aveau melanom şi cancer de sân, ambele agresive şi cu risc mare de recidivă.
Melanomul pacientei se manifesta prin zeci de tumori metastatice la picior. Deşi injecţia s-a făcut doar într-o tumoră de pe coapsă, după mai multe administrări toate celelalte tumori au dispărut.
Situaţia a fost similară şi la pacienta cu cancer de sân metastatic, cu tumori la piele, ficat şi plămân, dar tratată doar prin injecţie într-o tumoră de pe piele, toate celelalte tumori prezente dispărând ulterior.
Analizele de ţesut au arătat că tumorile au fost invadate de mai multe tipuri de celule imune, respectiv de diferite tipuri de celule dendritice, celule T şi celule B mature, organizate în structuri asemănătoare ganglionilor limfatici, numite structuri limfoide terţiare (SLT, în engl. TLS), asociate cu un prognostic mai bun şi răspuns crescut la imunoterapie.
SLT au fost găsite şi în tumorile neinjectate, semn că odată ce sistemul imunitar recunoaşte celulele canceroase, celulele imune migrează şi în alte zone afectate.
Îmbunătăţirea imunoterapiei
Rezultatele au dus la iniţierea altor studii clinice în colaborare cu Memorial Sloan Kettering şi Universitatea Duke, aflate acum în faza I sau II, care investighează efectul 2141-V11 asupra unor cancere greu de tratat precum cel de vezică, prostată şi glioblastom, cu aproape 200 de pacienţi înscrişi.
Aceste studii vor ajuta la înţelegerea motivului pentru care unii pacienţi răspund la tratament, iar alţii nu, şi cum poate fi schimbat acest lucru.
De pildă, la cei doi pacienţi din studiul iniţial care au intrat în remisie completă s-a constatat, încă de la început, o clonare ridicată a celulelor T, elemente esenţiale în eliminarea celulelor canceroase, ceea ce indică faptul că, pentru ca acest medicament să fie eficient, sunt necesare anumite condiţii preexistente în sistemul imunitar.
În general, doar 25–30% dintre pacienţi răspund la imunoterapie, iar principala provocare rămâne identificarea celor care pot beneficia de acest tratament şi descoperirea unor strategii capabile să transforme pacienţii fără răspuns terapeutic în pacienţi care răspund la tratament.
