Infecţiile respiratorii severe pot modifica pe termen lung sistemul imunitar din plămâni, lăsând urme biologice persistente în aceste organe chiar şi după vindecare. Un studiu realizat pe 76 de milioane de adulţi sugerează că persoanele care au fost spitalizate pentru Covid-19 sever sau pentru gripă severă pot avea ulterior un risc mai mare de cancer pulmonar.
Rezultatele unui studiu indică faptul că infecţiile virale severe pot modifica pe termen lung răspunsul imunitar local din plămâni.
Cercetătorii au analizat dosarele medicale anonimizate ale aproape 76 de milioane de adulţi din Statele Unite.
Analiza a arătat că persoanele spitalizate cu forme severe de Covid-19 au avut un risc cu aproximativ 24% mai mare de a dezvolta ulterior cancer pulmonar comparativ cu persoanele care nu au avut infecţia cu coronavirus (SARS-CoV-2).
Studiul, publicat miercuri, în revista Cell, a fost realizat de cercetători de la University of Virginia (UVA Health’s Beirne B. Carter Center for Immunology Research şid UVA Comprehensive Cancer Center) în colaborare cu University of Pittsburgh, Mayo Clinic şi Cedars-Sinai Medical Center.
Datele la nivel de populaţie indică o asociere statistică, dar nu pot demonstra faptul că infecţia provoacă direct cancerul pulmonar. Perioada de observaţie a fost relativ scurtă, însă legătura a rămas evidentă chiar şi după controlul principalilor factori de risc cunoscuţi.
Această asociere a rămas valabilă chiar şi după ajustarea pentru factori de risc cunoscuţi, precum fumatul, vârsta, sexul şi diverse boli preexistente. În schimb, persoanele care au avut forme uşoare sau moderate de Covid-19 au prezentat o uşoară scădere a diagnosticului de cancer pulmonar.
Pentru a înţelege mecanismul biologic posibil, cercetătorii au realizat experimente pe animale. Şoarecii au fost infectaţi cu SARS-CoV-2, virusul care provoacă Covid-19, sau cu virusul gripal A, apoi au fost lăsaţi să se recupereze complet înainte de introducerea unor celule tumorale pulmonare.
Animalele care trecuseră anterior prin infecţie au dezvoltat tumori mai mari şi cu creştere mai rapidă şi au murit mai devreme decât şoarecii care nu fuseseră infectaţi.
În cazul gripei, efectul care a favorizat dezvoltarea tumorilor a fost detectabil chiar şi la patru luni după infecţia iniţială.
Analizele moleculare au arătat că infecţiile respiratorii severe determină modificări persistente în mai multe tipuri de celule pulmonare, inclusiv celule ale sistemului imunitar, celule structurale şi celule care căptuşesc căile respiratorii.
Aceste modificări au determinat plămânii să continue să producă în exces o proteină numită G-CSF (factor de stimulare a coloniilor de granulocite), un semnal care atrage neutrofilele, un tip de globule albe implicate în răspunsul la infecţii.
În plămânul afectat după infecţie, un anumit subtip de neutrofile s-a acumulat în număr mare şi a persistat în ţesut. În loc să protejeze organismul, aceste celule au suprimat răspunsul imun antitumoral şi au favorizat creşterea celulelor tumorale.
În acelaşi timp, celulele T CD8 - principalele celule imune responsabile de distrugerea celulelor canceroase -au devenit mai puţin active şi au produs mai puţine proteine necesare eliminării tumorilor.
Cercetătorii au investigat dacă această modificare a sistemului imunitar este limitată la plămân sau implică întregul organism.
Pentru acest experiment, au conectat chirurgical sistemele circulatorii a doi şoareci, astfel încât să împartă aceeaşi circulaţie sanguină. Chiar şi în aceste condiţii, acumularea anormală de neutrofile a persistat în plămânii animalului infectat anterior, ceea ce sugerează că schimbările sunt determinate local, la nivelul ţesutului pulmonar.
Administrarea directă de G-CSF la şoareci sănătoşi care nu fuseseră infectaţi a produs aceleaşi modificări ale neutrofilelor şi a accelerat creşterea tumorilor. În schimb, blocarea semnalului G-CSF la şoarecii infectaţi anterior a redus acumularea acestor celule şi a încetinit progresia cancerului.
Studiul a evaluat şi rolul vaccinării.
Şoarecii vaccinaţi împotriva SARS-CoV-2 cu un vaccin cu ARN mesager (ARNm) bazat pe proteina spike a virusului au fost protejaţi de forme severe de boală.
După introducerea celulelor tumorale, aceste animale au prezentat o încărcătură tumorală mult mai mică decât şoarecii nevaccinaţi care au trecut prin infecţia completă.
Un experiment similar realizat cu un vaccin antigripal inactivat a arătat rezultate comparabile.
Severitatea infecţiei a avut un rol important. Animalele expuse la doze mici de virus, care au provocat doar boală uşoară, nu au prezentat creşteri semnificative ale tumorilor.
În schimb, infecţiile severe, asociate cu inflamaţie pulmonară intensă, au fost cele care au determinat modificările persistente ale sistemului imunitar.
În experimente suplimentare, cercetătorii au testat două medicamente la şoareci care dezvoltaseră tumori după infecţie.
Un medicament care blochează recrutarea neutrofilelor, reparixin, a redus numărul acestor celule şi a scăzut parţial volumul tumorilor.
Un anticorp care ţinteşte proteina PD-L1, utilizată de tumori pentru a evita atacul sistemului imunitar, a avut un efect modest când a fost administrat ca monoterapie. Combinaţia celor două tratamente a redus semnificativ masa tumorală şi a crescut numărul celulelor T active în interiorul tumorilor.
Autorii studiului sugerează că persoanele care au avut infecţii respiratorii severe, inclusiv Covid-19, gripă sau pneumonie, ar putea necesita monitorizare atentă pentru depistarea precoce a cancerului pulmonar, moment în care tratamentul este cel mai eficient.
Cercetarea are însă şi limite importante. Analiza datelor umane este retrospectivă, bazată pe dosare medicale existente, iar studiul nu poate exclude posibilitatea ca unele persoane cu Covid-19 sever să fi avut deja modificări precanceroase nedetectate. Totodată, mecanismul biologic identificat a fost demonstrat în principal la şoareci şi trebuie confirmat prin studii la oameni. De asemenea, nu se ştie dacă mecanisme similare pot apărea şi în alte organe.
Studiul a fost finanţat prin mai multe granturi ale National Institutes of Health din Statele Unite, precum şi prin programe de cercetare ale University of Virginia şi American Lung Association.
