Modificările genetice care apar în cancer nu au toate acelaşi efect, chiar dacă sunt localizate în aceeaşi genă. Un nou studiu arată că diferenţe foarte mici la nivelul ADN-ului pot duce la comportamente tumorale foarte diferite, în funcţie de tipul mutaţiei şi de ţesutul în care apare cancerul.
O echipă de cercetători a realizat prima hartă completă care arată cum sute de mutaţii posibile dintr-o genă importantă pentru cancer influenţează creşterea tumorilor.
Studiul se concentrează pe gena CTNNB1, care codifică proteina beta-catenină, un element central în controlul creşterii şi reparării normale a ţesuturilor. Atunci când mecanismele de reglare ale beta-cateninei sunt perturbate, celulele pot începe să se dividă necontrolat, o caracteristică esenţială a cancerului.
Cercetarea a vizat o regiune foarte mică a genei CTNNB1 unde apar frecvent mutaţii în numeroase tipuri de cancer. În mod normal, această regiune funcţionează ca un semnal care indică momentul în care beta-catenina trebuie degradată după ce şi-a îndeplinit rolul. Dacă acest semnal este afectat de o mutaţie, proteina nu mai este eliminată corespunzător, se acumulează în celule şi activează gene care favorizează creşterea tumorală. Deşi în această zonă au fost identificate peste 70 de mutaţii diferite la pacienţi cu cancer, efectele lor comparative nu erau cunoscute.
Cercetătorii de la Universitatea din Edinburgh, din Marea Britanie, au analizat toate cele 342 de modificări posibile ale unei singure „litere” din ADN în această regiune. Experimentele au fost realizate pe celule stem de şoarece, un model potrivit pentru editare genetică de mare precizie şi relevant pentru modul de funcţionare a semnalizării beta-cateninei la om.
Cu ajutorul unor tehnici avansate de editare a genomului şi al unui sistem fluorescent de citire, echipa a măsurat cât de puternic activează fiecare mutaţie calea beta-cateninei, implicată în controlul genelor asociate creşterii celulare. Rezultatele au arătat diferenţe mari între mutaţii: unele au crescut activitatea doar uşor, în timp ce altele au produs semnale mult mai intense.
Datele obţinute în laborator au fost apoi comparate cu informaţii genetice provenite de la mii de pacienţi cu cancer.
Scorurile asociate mutaţiilor au corespuns îndeaproape comportamentului observat al mutaţiilor CTNNB1 la oameni, ceea ce a confirmat acestui model de corelare.
Analiza a mai arătat că tumorile din ţesuturi diferite tind să selecteze mutaţii care duc la niveluri specifice de activitate a beta-cateninei, sugerând că localizarea cancerului influenţează ce mutaţii devin dominante.
În cazul cancerului hepatic, cercetătorii au identificat două categorii principale de tumori. Tumorile cu mutaţii CTNNB1 mai slabe conţineau mai multe celule ale sistemului imunitar, în timp ce tumorile cu mutaţii mai puternice aveau mai puţine astfel de celule.
Acest tipar sugerează că intensitatea semnalului produs de o mutaţie poate influenţa modul în care tumora interacţionează cu sistemul imunitar şi, implicit, modul în care ar putea răspunde la imunoterapie, deşi, în această fază, studiul nu a evaluat direct tratamente clinice.
Potrivit coordonatorului studiului, Andrew Wood, cercetător principal la Institutul de Genetică şi Cancer din cadrul Universităţii Edinburgh, acest model oferă un instrument util pentru a anticipa modul în care mutaţii specifice ale genei CTNNB1 influenţează comportamentul cancerului şi ar putea sprijini dezvoltarea unor abordări terapeutice mai bine adaptate fiecărui pacient.
Studiul este primul care testează experimental toate mutaţiile posibile din această regiune critică a genei şi oferă o imagine mai clară asupra rolului beta-cateninei în creşterea tumorilor în diferite tipuri de cancer.
Cercetarea a fost publicată recent, în revista Nature Genetics.
Studiul a fost realizat de cercetători de la Universitatea din Edinburgh şi publicat într-o revistă ştiinţifică de specialitate, datele fiind făcute publice la momentul publicării.
