O echipă de oameni de ştiinţă de la Universitatea din California, San Francisco (UCSF), a combinat modelarea avansată a reţelelor cerebrale, genetica şi imagistica cerebrală pentru a arăta cum proteina tau se deplasează de-a lungul unor „autostrăzi neuronale” şi cum anumite gene fie accelerează acest proces toxic, fie protejează regiunile cerebrale împotriva deteriorării. În studiile lor, cercetătorii au creat un adevărat „Google Maps” al modului în care proteina tau se deplasează în creierul pacienţilor cu Alzheimer.
Rezultatele au fost prezentate într-un studiu publicat pe 9 iulie în revista Brain, care dezvăluie mai multe căi distincte prin care genele de risc pot conferi vulnerabilitate sau rezilienţă la Alzheimer.
Modelul extins de difuzie în reţea (extended Network Diffusion Model - eNDM) identifică patru categorii de gene care influenţează vulnerabilitatea sau rezilienţa, schimbând perspectiva asupra evoluţiei bolii Alzheimer şi deschizând noi direcţii pentru dezvoltarea de tratamente.
Se ştie de mai mult timp că boala Alzheimer afectează diferit regiunile creierului, iar proteina tau - cunoscută pentru comportamentul ei anormal - joacă un rol important.
În mod normal, tau stabilizează neuronii, dar la pacienţii cu Alzheimer începe să se plieze greşit, să determine “încâlceli” în neuroni şi se răspândesc în creier, formând aglomerări toxice care afectează funcţionarea neuronilor şi, în cele din urmă, duc la moartea celulară.
Zone precum cortexul entorinal şi hipocampul sunt afectate devreme de aceste încâlceli tau, în timp ce alte regiuni, cum ar fi cortexul senzorial primar, rămân relativ rezistente.
În încercarea de a înţelege mai bine această vulnerabilitate selectivă (SV) sau rezilienţă selectivă (SR) faţă de Alzheimer, cercetătorii au analizat studiile genetice şi pe animale modificate genetic pentru a identifica genele de risc. Totuşi, studiile anterioare nu au demonstrat o legătură clară între localizarea genelor de risc şi prezenţa patologiei tau.
Noul studiu realizat de cercetătorii UCSF a făcut un pas important înainte, combinând imagistica cerebrală, genetica şi modelarea matematică avansată într-un instrument puternic.
Modelul eNDM a fost aplicat pe scanări cerebrale de la 196 de pacienţi aflaţi în diverse stadii ale bolii Alzheimer, iar cercetătorii au comparat predicţiile modelului cu imaginile reale. Diferenţele - numite „tau rezidual” - au indicat zone în care acumularea proteinei tau este influenţată de alţi factori decât de conexiunile neuronale - în acest caz, de gene.
Folosind hărţi de expresie genetică din Allen Human Brain Atlas, cercetătorii au evaluat în ce măsură genele de risc pentru Alzheimer explică distribuţia atât a tau-ului real, cât şi a celui rezidual. Astfel, au reuşit să distingă efectele genetice care acţionează împreună cu sau independent de conexiunile cerebrale.
„Considerăm modelul nostru ca un Google Maps pentru proteina tau. Prezice unde este cel mai probabil să ajungă proteina, folosind date reale despre conexiunile cerebrale ale persoanelor sănătoase”, a spus autorul principal al studiului, prof. Ashish Raj, profesor de Radiologie şi Imagistică Biomedicală la UCSF.
Echipa a identificat patru tipuri distincte de gene în funcţie de modul în care prezic acumularea de tau:
- Vulnerabilitate aliniată reţelei (SV-NA) – gene care accelerează răspândirea tau de-a lungul conexiunilor cerebrale;
- Vulnerabilitate independentă de reţea (SV-NI) – gene care favorizează acumularea de tau prin mecanisme independente de conexiuni;
- Rezilienţă aliniată reţelei (SR-NA) – gene care protejează regiunile care altfel ar fi vulnerabile la tau;
- Rezilienţă independentă de reţea (SR-NI) – gene care oferă protecţie în afara traseelor tipice de răspândire - ca nişte „scuturi ascunse” în locuri neaşteptate.
Potrivit cercetătorilor, genele care determină cât de predispusă este o zonă a creierului la Alzheimer acţionează prin mecanisme diferite - unele controlează mişcarea proteinei tau, în timp ce altele ţin de mecanismele interne de apărare şi curăţare.
Această cercetare se bazează pe un alt studiu recent al UCSF, publicat pe 21 mai în Alzheimer’s & Dementia, care a arătat că tau nu se răspândeşte întâmplător sau prin difuzie pasivă, ci urmează traseele neuronale cu o direcţie clară.
Folosind sistemul Network Diffusion Model (NDM), cercetătorii au demonstrat dinamica răspândirii tau între regiunile conectate ale creierului, contestând ideea clasică potrivit căreia tau se propagă pur şi simplu prin spaţiul extracelular sau prin scurgeri din neuroni muribunzi.
În prezentul studiu, analizele bazate pe reţele au completat metodele existente de validare şi identificare a genelor implicate în vulnerabilitate şi rezilienţă. Genele care acţionează independent de reţea au funcţii biologice diferite faţă de cele care acţionează în acord cu reţeaua.
„Acest studiu oferă o hartă promiţătoare pentru viitor - una care îmbină biologia cu hărţile cerebrale într-o strategie mai inteligentă de a înţelege şi, într-o zi, de a opri boala Alzheimer”, a concluzionat prof. Ashish Raj.
