Într-un avans important în domeniul terapiei genice, cercetătorii au identificat o metodă simplă şi eficientă de a reporni gene inactive fără a introduce gene noi sau materiale străine în celule. Această descoperire ar putea schimba radical modul în care sunt tratate boli genetice precum anemia falciformă sau beta-talasemia, oferind o cale mai sigură şi mai accesibilă pentru regenerarea funcţiei celulare.
O echipă de la Institutul de Cercetare din Utrecht, Ţările de Jos, a descoperit o nouă metodă promiţătoare pentru terapia genică. Cercetătorii au reuşit să repornească gene inactive prin apropierea lor de comutatoarele genetice de pe ADN numite enhanceri.
Porţiunea intermediară de ADN a fost îndepărtată folosind tehnologia CRISPR-Cas9. Această strategie deschide noi posibilităţi pentru tratarea bolilor genetice.
Studiul a fost realizat de cercetători de la Institutul Hubrecht (grupul De Laat), Erasmus MC şi Sanquin, şi a fost publicată recent în jurnalul Blood.
Echipa a demonstrat în mod specific potenţialul tehnologiei pentru tratamentul anemiei falciforme şi al beta-talasemiei, două boli genetice ale sângelui. În aceste afecţiuni, o genă defectă ar putea fi compensată prin reactivarea uneia utile, dar care este în mod normal inactivă.
Genele din ADN-ul nostru poartă instrucţiuni pentru producerea proteinelor, care îndeplinesc o gamă largă de funcţii în celulele noastre. Dar nu toate genele sunt active în permanenţă.
De exemplu, unele proteine sunt necesare doar atunci când trebuie descompuşi anumiţi nutrienţi. Altele îşi îndeplinesc rolul doar în timpul dezvoltării embrionare şi devin inactive mai târziu în viaţă. Pentru ca celulele noastre să funcţioneze corect, este esenţial ca activitatea genelor să fie reglată cu precizie.
Unul dintre modurile prin care acest lucru se realizează este prin enhanceri: porţiuni de ADN capabile să activeze genele, asemenea unor întrerupătoare genetice.
Aceşti enhanceri pot fi localizaţi lângă gena pe care o controlează, dar pot fi şi mai departe pe lanţul ADN.
Echipa numeşte această modalitate complet nouă de reactivare a genelor „delete-to-recruit” (eliminare-pentru-activare) şi funcţionează pur şi simplu prin modificarea distanţei, fără adăugarea de gene noi sau elemente străine. Echipa a reuşit acest lucru folosind CRISPR-Cas9, o tehnologie care acţionează ca o foarfecă moleculară ce poate fi ghidată cu mare precizie pentru a tăia ADN-ul.
„În acest studiu, am descoperit că este posibil să activăm o genă aducând-o mai aproape de un enhancer. Am dirijat ‘foarfeca’ moleculară pentru a elimina o porţiune de ADN dintre un enhancer şi gena sa, apropiindu-le. În celulele adulte, acest lucru a reactivat cu succes gene care în mod normal sunt active doar în timpul dezvoltării embrionare”, explică Anna-Karina Felder, una dintre primele autoare ale studiului, citată într-un comunicat.
Noua strategie oferă speranţă pacienţilor cu anemie falciformă şi beta-talasemie. În aceste boli genetice ale sângelui, gena globinei adulte este defectă. Acest lucru face ca proteina hemoglobină, responsabilă pentru transportul oxigenului în globulele roşii, să nu se formeze corect.
Drept urmare, globulele roşii se degradează prea repede, iar pacienţii suferă simptome grave şi permanente precum anemie, oboseală şi, în cele din urmă, afectarea organelor. Transfuziile de sânge sunt adesea necesare.
Tehnologia eliminare-pentru-activare ar putea fi folosită pentru a trata aceşti pacienţi prin activarea genei de globină fetală. Această genă este activă în mod natural înainte de naştere şi contribuie la producerea hemoglobinei la făt. După naştere, gena este dezactivată.
„La persoanele cu anemie falciformă sau beta-talasemie, gena globinei adulte, motorul principal care alimentează globulele roşii, este defectă. Dar globina fetală este ca un motor de rezervă. Prin reactivarea ei, putem reporni globulele roşii şi, posibil, vindeca aceşti pacienţi”, spune Felder.
Reprezentare schematică a tehnologiei eliminare-pentru-activare în anemia falciformă şi beta-talasemie. Liniile negre reprezintă ADN-ul. În situaţia iniţială (sus), genele globinei adulte (mov) sunt defecte, iar genele globinei fetale (roz şi verde) sunt inactive. Enhancer-ul (albastru) se află la distanţă de genele fetale. Aplicarea tehnologiei eliminare-pentru-activare (jos) aduce enhancer-ul mai aproape de genele fetale, activându-le. Pentru a realiza acest lucru, porţiunea intermediară de ADN a fost eliminată cu CRISPR-Cas9 (foarfeca moleculară).
Echipa a colaborat cu cercetători de la Universitatea Erasmus MC (Erasmus University Medical Center) din Rotterdam şi Sanquin* (organizaţia naţională responsabilă cu colectarea, procesarea şi distribuţia sângelui şi produselor derivate din sânge în Ţările de Jos, Olanda), pentru a demonstra că această strategie funcţionează în celule provenite de la donatori umani sănătoşi şi de la pacienţi cu anemie falciformă.
Este deosebit de important, din punct de vedere ştiinţific, faptul că oamenii de ştiinţă au confirmat eficacitatea metodei în celulele stem din sânge. Aceste celule sunt responsabile de producerea unei varietăţi de celule sanguine din corpul uman, inclusiv a globulelor roşii.
Prin reactivarea globinei fetale în celulele stem, acestea pot genera globule roşii sănătoase în locul celor defecte.
Modificarea distanţei faţă de un enhancer, în locul editării directe a genei, ar putea constitui o abordare terapeutică cu aplicabilitate extinsă, concluzionează autorii.
Deşi se află încă în stadii incipiente, această cercetare oferă bazele esenţiale pentru dezvoltarea de noi terapii genice. Impactul noii tehnologii depăşeşte aria bolilor genetice ale sângelui, deoarece noua metodă ar putea fi aplicată şi altor afecţiuni în care cantităţile insuficiente de proteine sănătoase pot fi compensate prin repornirea unei „gene motor de rezervă”, notează autorii.
Pentru pacienţii cu anemie falciformă şi talasemie, noua abordare ar putea, pe viitor, să ofere o alternativă la terapia genică disponibilă în prezent.
Domeniul mai larg al terapiei genice ar putea beneficia astfel de tehnologia eliminare-pentru-activare, întrucât foloseşte o abordare diferită faţă de terapiile disponibile în prezent.
Deşi terapia existentă a fost aprobată pentru utilizare în Europa în 2024, costul ridicat al acesteia limitează semnificativ accesul pacienţilor la tratament.
În plus, tratamentul actual vizează modificarea unei gene represor implicate în reglarea expresiei globinei, ceea ce determină reactivarea globinei fetale; totuşi, această intervenţie ar putea influenţa şi expresia altor gene, generând posibile efecte secundare cu implicaţii încă necunoscute pentru pacient.
Tehnica eliminare-pentru-activare ar putea evita ambele probleme, spun autorii.
NOTĂ:
*Fondată în 1998, Sanquin are un rol semnificativ în asigurarea unei rezerve sigure de sânge pentru spitalele olandeze, dar şi în cercetarea ştiinţifică, dezvoltarea de medicamente derivate din plasmă şi diagnosticarea bolilor hematologice şi imunologice. Pe lângă activitatea sa clinică, Sanquin derulează şi proiecte de cercetare biomedicală avansată, în special în domeniile imunologiei, hematologiei şi terapiei celulare.
