Un studiu realizat la unul dintre centrele de cercetare ale Fundaţiei de Cercetare (FAPESP), din São Paulo, Brazilia, a descoperit o legătură între proteina VAPB şi proliferarea celulelor tumorale în meduloblastom, una dintre cele mai frecvente şi agresive tumori cerebrale la copii.
O proteină care a fost studiată pe scară largă datorită asocierii sale cu boli neurodegenerative, cum ar fi scleroza laterală amiotrofică (SLA), este, de asemenea, legată de meduloblastom, un tip de cancer al sistemului nervos central.
Meduloblastomul este una dintre cele mai frecvente şi agresive tumori cerebrale la copii, care apare din celule nediferenţiate în timpul dezvoltării neuronale timpurii.
Un studiu condus de un grup de oameni de ştiinţă brazilieni a demonstrat in vitro şi in vivo că gena VAPB este legată de proliferarea celulară în aceste tumori.
Un articol despre acest studiu a fost publicat recent în revista Scientific Reports.
Descoperirea indică un potenţial marker de gravitate şi, după mai multe cercetări, o viitoare ţintă terapeutică.
Meduloblastomul este tratat în prezent cu o combinaţie între o intervenţie chirurgicală pentru îndepărtarea tumorii şi radioterapie sau/şi chimioterapie, ambele fiind agresive şi putând provoca leziuni cerebrale de lungă durată.
VAPB reprezintă proteina B/C asociată proteinei membranare asociate veziculelor.
Proteinele membranare asociate veziculelor (VAMP) sunt o familie de proteine care joacă un rol-cheiel în procesele celulare, în special în metabolismul lipidic şi transportul intracelular.
Acestea sunt exprimate în toate tipurile de celule, dar sunt deosebit de importante în neuroni.
În cadrul studiului, expresia ridicată a genei VAPB în meduloblastom a fost corelată cu o reducere a supravieţuirii pacienţilor.
Pentru a prolifera, celulele tumorale au nevoie de această proteină, iar o creştere exacerbată poate face ca boala să fie şi mai agresivă.
Pe de altă parte, inactivarea VAPB (knockout) cu ajutorul editării genetice CRISPR/Cas9 a întârziat progresia ciclului celular.
„Aceste descoperiri oferă noi direcţii pentru înţelegerea bazei moleculare a bolilor neurologice. Principala noutate a studiului este legătura dintre această proteină asociată cu neurodegenerarea şi dezvoltarea tumorii. Cercetările anterioare au arătat că aceasta era exprimată în cancerul de sân, dar nimic nu indicase până acum o legătură cu cancerul sistemului nervos central", a declarat Oswaldo Keith Okamoto, profesor la Institutul de Bioştiinţe al Universităţii din São Paulo (IB-USP).
Studiul a fost realizat la Centrul de Cercetare a Celulelor Stem şi a Genomului Uman (HUG-CELL), unul dintre Centrele de Cercetare, Inovare şi Diseminare (RIDC) finanţate de FAPESP.
„Expresia acestei proteine este redusă în ASLA, iar acest fapt provoacă degenerare. Pe de altă parte, am descoperit că o expresie ridicată a VAPB în meduloblastom se corelează cu o reducere a supravieţuirii pacienţilor, iar atunci când am eliminat expresia proteinei în celulele tumorale, ciclul celular a încetinit, dar celulele nu au murit. Am făcut primii paşi în direcţia identificării unora dintre căile care sunt alterate de lipsa VAPB, dar acum trebuie să înţelegem mai bine care sunt cele mai importante căi", a declarat principalul autor al studiului, Amanda Faria Assoni, pentru Agenţia FAPESP.
Statisticile din Brazilia privind meduloblastomul sunt puţine, dar experţii estimează că nu se obţine o vindecare în aproximativ o treime din toate cazurile.
Tumorile sistemului nervos central reprezintă 20% din cancerele pediatrice, afectând în principal copiii cu vârsta de până la 5 ani, potrivit Institutului Naţional de Cancer (INCA).
La nivelul întregii populaţii braziliene, se estimează că în perioada 2023-25, numărul cazurilor noi de cancer al sistemului nervos central va fi în medie de 11.490 pe an, potrivit unui raport INCA - Estimare 2023: Incidenţa cancerului în Brazilia: 6.110 la bărbaţi şi 5.380 la femei, ceea ce corespunde unor rate de incidenţă de 5,8 la 100.000 de bărbaţi şi 4,85 la 100.000 de femei. La nivel mondial, numărul de cazuri de cancer al sistemului nervos central se ridică la aproximativ 310.000 pe an (1,6% din totalul cazurilor de cancer).
Tehnici avansate
În cadrul studiului, cercetătorii au folosit sferoizi tumorali, modele tridimensionale de cultură a celulelor canceroase concepute pentru a imita mediul in vivo.
Sferoizii folosiţi în studiu au fost derivaţi din linii celulare de meduloblastom, inclusiv dintr-o linie pe care au dezvoltat-o recent dintr-o mostră de tumoră de la un pacient.
Controalele au fost celule progenitoare neuronale derivate dintr-o linie de celule stem pluripotente induse umane (hiPSC).
Cercetătorii au folosit secvenţierea ARN şi ingineria genomului CRISPR pentru a genera linii celulare fără VAPB.
Testele in vivo au fost efectuate pe şoareci, dar studiul a implicat, de asemenea, analiza datelor clinice pentru 632 de pacienţi cu meduloblastom, în special în ceea ce priveşte expresia genelor şi ratele de supravieţuire, disponibile într-o bază de date ştiinţifice.
„Deşi VAPB nu este, în general, legat de cancer, am detectat în celulele cu VAPB-inactivat modificări ale mai multor căi studiate în mod clasic în tumori. Mecanismele celulare în cauză sunt bine testate şi utilizate pe scară largă ca markeri ai agresivităţii. După părerea mea, această descoperire va stimula cercetarea altor proteine în ceea ce priveşte tipurile de cancer pentru care nu există încă tratamente ideale", a explicat Assoni.
Un studiu anterior care a utilizat linii celulare cultivate în laborator, condus de Okamoto şi publicat în revista Brain Research, în 2020, a identificat molecule, inclusiv proteina OCT4, cu potenţial de a servi ca biomarkeri pentru meduloblastom.
„Mulţi cercetători studiază cancerul la nivel mondial, dar tumorile sistemului nervos central (SNC) sunt mai puţin studiate, deoarece sunt mai rare decât alte tipuri de cancer. Cu toate acestea, ele sunt asociate cu o mortalitate ridicată, nu au tratamente noi şi sunt importante din punct de vedere clinic. Orice progres în cunoaşterea tumorilor SNC va fi foarte valoros pentru pacienţi şi familiile acestora", a declarat Okamoto.
Familiile pacienţilor au înfiinţat Iniţiativa Meduloblastom în 2021 pentru a strânge fonduri pentru 13 laboratoare de cercetare din Statele Unite, Canada şi Germania, cunoscute sub numele de Consorţiul Cure Group 4.
Un articol scris în colaborare de membrii Consorţiului a fost publicat în revista Nature, descriind o descoperire revoluţionară care urmăreşte originile meduloblastomului în dezvoltarea unui anumit tip de celule.
Foto articol: Celule de meduloblastom păstrate în cultură 3D (sferoizi tumorali) sau în cultură 2D în laboratorul cercetătorilor. Credit: Amanda Faria Assoni.
