Un recent studiu descrie un mecanism prin care cancerul slăbeşte în timp celulele T, elemente esenţiale ale imunităţii antitumorale, şi arată că întreruperea acestui proces poate reface reacţia imună şi poate amplifica eficienţa terapiilor existente. Descoperirea deschide calea către abordări terapeutice capabile să menţină celulele T active în prezenţa tumorilor.
O echipă de cercetători de la Weill Cornell Medicine a identificat un semnal molecular prin care celulele canceroase determină epuizarea limfocitelor T şi a demonstrat că blocarea acestui semnal poate reactiva răspunsul imun.
Studiul, publicat luni, în revista Nature Immunology, arată că tumorile canceroase nu se limitează doar la a evita sistemul imunitar, ci îl şi manipulează, făcând ca limfocitele T să îşi piardă capacitatea de acţiune.
Imunoterapia a transformat tratamentul oncologic, însă nu toţi pacienţii răspund la aceste terapii, iar unii dezvoltă rezistenţă pe măsură ce celulele T îşi pierd capacitatea de a ataca tumora.
Cercetătorii au încercat acum să înţeleagă cum se instalează această pierdere treptată a capacităţii de reacţie a sistemului imunitar.
În infecţii cronice sau în prezenţa unei tumori persistente, limfocitele T îşi păstrează abilitatea de a recunoaşte celulele anormale, dar nu mai iniţiază atacul. Acest proces funcţionează ca un mecanism natural de frânare, menit să prevină inflamaţia excesivă. Molecula PD1, aflată la suprafaţa limfocitelor T, joacă un rol central în acest echilibru, iar medicamentele care o blochează - inhibitorii punctelor de control imunitar - au demonstrat eficacitate în mai multe tipuri de cancer.
Echipa a investigat iniţial rolul moleculei CD47, cunoscută în principal pentru funcţia de semnalizare care transmite celulelor imune să nu atace (în engl., „don’t eat me signal”) - un semnal prin care tumorile inhibă macrofagele, celulele care înghit materialul patogen.
Surprinzător, cercetătorii au observat că limfocitele T cresc nivelul CD47 când se activează şi îl exprimă la valori şi mai ridicate atunci când devin epuizate. Experimentele pe şoareci au arătat că absenţa CD47 încetineşte creşterea tumorală, iar limfocitele T fără CD47 sunt mai eficiente în eliminarea tumorilor.
Pentru a înţelege cum este folosit acest mecanism împotriva sistemului imunitar, cercetătorii s-au concentrat pe proteina trombospondină-1 (TSP-1), produsă de celulele tumorale metastatice şi capabilă să interacţioneze cu CD47. Şoarecii lipsiţi de TSP-1 aveau limfocite T semnificativ mai puţin epuizate, ceea ce a confirmat că interacţiunea CD47–TSP-1 este o verigă majoră în inhibarea răspunsului imun.
Pentru a verifica dacă întreruperea acestui dialog molecular poate reface funcţia imunitară, cercetătorii au utilizat peptida TAX2, concepută pentru a bloca selectiv interacţiunea dintre CD47 şi TSP-1.
Administrarea TAX2 la şoareci cu melanom sau cancer colorectal a menţinut limfocitele T active, a stimulat producţia de citokine (molecule imunostimulatoare) şi a îmbunătăţit pătrunderea acestora în tumori. În plus, combinaţia TAX2 cu terapia anti-PD1 a controlat mai eficient creşterea tumorilor colorectale.
Autorii consideră că întreruperea acestei căi poate deveni o strategie terapeutică valoroasă, fie ca tratament de sine stătător, fie ca modalitate de a preveni epuizarea limfocitelor T în timpul imunoterapiei.
Rezultatele din modelele preclinice sunt promiţătoare, şi sugerează că blocarea simultană a PD1 şi CD47 conduce la limfocite T cu o capacitate mult sporită de a distruge celulele canceroase.
În continuare, echipa îşi propune să identifice factorii care controlează această axă CD47–TSP-1 pentru dezvoltarea unor intervenţii capabile să o blocheze selectiv şi ţintit, cu potenţial de a creşte eficienţa imunoterapiilor oncologice bazate pe celulele T.
