Celulele folosesc instrucţiuni genetice pentru a produce proteinele necesare funcţionării organismului. În cancer, aceste instrucţiuni pot fi modificate înainte de a fi transformate în proteine, ceea ce schimbă comportamentul celulelor. Un nou studiu arată cum pot fi măsurate direct aceste modificări, oferind o imagine mai clară asupra modului în care tumorile îşi reorganizează activitatea genetică.
Cancerul este cauzat de gene defecte, însă comportamentul unei celule tumorale este influenţat şi de modul în care instrucţiunile genetice sunt modificate înainte de a fi transformate în proteinele necesare vieţii celulare.
Un studiu, publicat joi, în revista Nature Communications, descrie o metodă care permite măsurarea directă a acestui proces de editare genetică, numit splicing.
Cercetarea oferă pentru prima dată o imagine clară asupra modului în care tumorile reorganizează sistematic aceste instrucţiuni pentru a susţine creşterea şi supravieţuirea celulelor canceroase.
Pentru a valida metoda, cercetătorii au analizat biopsii din tumori solide şi au identificat aproximativ 120 de potenţiale ţinte terapeutice, molecule care ar putea fi reglate, în viitor, pentru a restabili echilibrul mecanismelor de editare genetică din celule.
Studiul a fost realizat de o echipă de la Center for Genomic Regulation (CRG), din Barcelona, în colaborare cu Universitatea americană Columbia.
În interiorul fiecărei celule, instrucţiunile genetice sunt mai întâi copiate de ARN în mesaje temporare. Înainte ca aceste mesaje să fie utilizate pentru producerea proteinelor, celula elimină anumite segmente şi le combină pe cele rămase. Acest proces de editare permite unei singure gene să genereze mesaje diferite, care pot produce proteine distincte, un mecanism esenţial pentru funcţionarea organismelor complexe.
Majoritatea tipurilor de cancer modifică procesul de splicing, schimbând modul în care aceste mesaje sunt decupate şi reasamblate.
Tumorile folosesc această strategie pentru a produce variante de proteine care pot favoriza creşterea rapidă a celulelor canceroase, pot ajuta la evitarea răspunsului sistemului imunitar sau pot contribui la rezistenţa la tratament.
În mod obişnuit, cercetătorii analizează moleculele care realizează acest proces de editare, cunoscute sub numele de factori de splicing. Activitatea acestor molecule poate fi însă influenţată prin mecanisme care nu sunt uşor de observat.
De exemplu, proteinele pot fi degradate, modificate chimic sau mutate în alte zone ale celulei, fără ca nivelul lor aparent să se modifice. Acest lucru poate crea o imagine incompletă asupra modului în care funcţionează procesul de editare genetică.
Pentru a depăşi această limitare, echipa de cercetare a adoptat o abordare diferită: în loc să măsoare factorii care realizează editarea, a analizat direct modificările produse în mesajele genetice.
Cercetătorii au adaptat o tehnologie existentă, numită VIPER, pentru a identifica ce segmente ale mesajelor genetice sunt păstrate şi care sunt eliminate.
Modelele rezultate funcţionează ca o amprentă a mesajelor genetice şi arată ce mecanisme de editare au fost active, indiferent de modul în care sunt reglate moleculele implicate.
Metoda poate fi aplicată pe datele obţinute prin secvenţierea ARN, un tip de analiză genetică utilizat pe scară largă. Astfel, tehnica poate fi folosită pentru analiza a mii de probe existente, fără a fi necesare experimente suplimentare.
Cercetătorii au aplicat metoda VIPER pe aproximativ 10.000 de biopsii tumorale provenite din 14 tipuri diferite de cancer, folosind date din The Cancer Genome Atlas, o bază de date publică.
Pentru fiecare probă tumorală au fost analizate şi mostre de ţesut sănătos corespunzător, pentru comparaţie.
Analiza a identificat două programe majore de editare celulară, prezente în mod repetat în toate tipurile de cancer studiate.
Unul dintre programe funcţionează ca un accelerator: devine mai activ în tumori şi este asociat cu o evoluţie mai nefavorabilă a pacienţilor.
Celălalt program funcţionează ca un mecanism de frânare: activitatea sa scade în cancer şi este asociată cu o supravieţuire mai bună.
Descoperirea sugerează că, în ciuda diversităţii lor, diferitele tipuri de cancer pot folosi strategii comune de reorganizare a proceselor de editare genetică, strategii care au rămas până acum dificil de observat în studiile axate exclusiv pe gene.
Atunci când au analizat factorii biologici care pot influenţa echilibrul acestor programe de editare celulară, cercetătorii au identificat aproximativ o sută de candidaţi.
Printre cei mai evidenţi s-a aflat gena FUS, cunoscută în special pentru rolul său în unele afecţiuni neurologice. Deşi nu a fost investigată pe scară largă în cercetarea oncologică, semnalul puternic identificat în analiză sugerează că această genă ar putea reprezenta un subiect relevant pentru a fi studiată suplimentar.
Potrivit autorilor, metoda ar putea avea aplicaţii şi în alte domenii ale medicinei.
Întrucât tehnica analizează rezultatul procesului de editare genetică, nu cauza specifică a acestuia, ea ar putea fi utilizată pentru studierea unor boli în care celulele modifică modul în care îşi asamblează instrucţiunile genetice.
„Am început cu cancerul deoarece existau date disponibile, însă această abordare ar putea funcţiona pentru orice boală în care celulele modifică modul în care îşi editează mesajele genetice, inclusiv în tulburări neurologice sau boli ale sistemului imunitar”, a concluzionat dr. Miquel Anglada Girotto, primul autor al studiului şi cercetător postdoctoral la CRG, citat într-un comunicat.
