Prin stimularea sistemului imunitar, radioterapia face ca unele tumori rezistente la imunoterapie să devină sensibile la acest tratament, ducând la rezultate pozitive pentru pacienţi, conform unei cercetări recente.
Un nou studiu, publicat marţi în revista Nature Cancer, a analizat în profunzime biologia moleculară a cancerului pulmonar fără celule mici pentru a identifica procesele celulare şi moleculare care au loc în timp ce cancerul este tratat fie cu radioterapie urmată de imunoterapie, fie doar cu imunoterapie.
S-a descoperit că în urma combinaţiei de radioterapie şi imunoterapie se induce un răspuns imun antitumoral sistemic în cancerele pulmonare care în mod normal nu răspund la imunoterapie.
Această combinaţie de tratament a dus şi la răspunsuri clinice mai bune în cazul pacienţilor ale căror tumori prezintă caracteristici de rezistenţă la imunoterapie.
Din punct de vedere clinic, rezultatele studiului sugerează că radioterapia poate ajuta la depăşirea rezistenţei la imunoterapie în anumite cazuri.
Studiul a fost realizate de cercetători de la Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy şi Netherlands Cancer Institute.
„Pentru o parte dintre cancerele pulmonare la care nu ne aşteptăm să răspundă la tratament, radioterapia poate fi deosebit de eficientă pentru a ocoli rezistenţa primară la imunoterapie. Acest lucru ar putea fi aplicabil şi în cazul rezistenţei dobândite”, a declarat autoarea principală a studiului, dr. Valsamo „Elsa” Anagnostou, medic oncolog şi cercetător, directoare a Centrului de Excelenţă în Medicină Personalizată pentru Cancer Pulmonar din cadrul Johns Hopkins.
Cercetătorii încearcă de multă vreme să înţeleagă de ce unele tumori dezvoltă rezistenţă la imunoterapie, o strategie terapeutică ce foloseşte sistemul imunitar al pacientului pentru a combate celulele canceroase, şi cum poate fi evitată această rezistenţă.
Radioterapia a fost propusă ca o posibilă metodă de a declanşa un răspuns imun sistemic (în întregul organism), datorită unui fenomen numit efect abscopal, un fenomen rar întâlnit în oncologie, în care tratamentul local al unei tumori, cum ar fi radioterapia, provoacă o reducere a tumorilor la distanţă, adică a celor care nu au fost tratate direct.
Practic, tratarea unei tumori într-o anumită zonă a corpului poate duce la o reacţie imună care ajută la combaterea tumorilor în alte zone ale corpului, departe de locul tratat.
Radioterapia care trimite doze de radiaţii asupra tumorii primare determină în mod normal moartea celulelor tumorale şi eliberarea conţinutului acestora în micro-mediul local.
Uneori, sistemul imunitar detectează acest conţinut, „învaţă” semnătura moleculară a tumorii şi activează celule imune în întreg organismul pentru a ataca celulele canceroase din alte zone din organism, chiar şi la distanţă de locul unde s-a făcut radioterapia.
Acest efect sugerează că radioterapia ar putea spori eficienţa imunoterapiei împotriva cancerului, chiar şi la distanţă de locul iradiat. Totuşi, se cunoşteau puţine despre biologia moleculară din spatele acestui efect şi despre modul în care poate fi indus.
Pentru a investiga acest fenomen, echipa condusă de dr. Anagnostou a obţinut mostre de la pacienţi cu cancer pulmonar, în momente diferite ale tratamentului şi din diverse regiuni ale corpului, nu doar de la tumora primară.
Echipa a colaborat cu cercetători de la Netherlands Cancer Institute, care desfăşurau un studiu clinic de fază II privind efectul radioterapiei urmate de imunoterapie, folosind inhibitorul PD-1* pembrolizumab (Keytruda).
Cu ajutorul acestora, echipa de la Johns Hopkins a analizat 293 de probe de sânge şi ţesut tumoral de la 72 de pacienţi, colectate la începutul tratamentului şi la 3–6 săptămâni după. Grupul de control a primit doar imunoterapie, iar grupul experimental a primit radioterapie urmată de imunoterapie.
A fost realizată o analiză multiomică, combinând genomica, transcriptomica şi diverse teste celulare, pentru a înţelege în profunzime ce se întâmplă cu sistemul imunitar atât sistemic, la nivelul întregului organism, cât şi local, în locurile tumorale neiradiate.
Cercetătorii au pus accent pe tumorile imunologic „reci”, cele care nu răspund de obicei la imunoterapie. Aceste tumori pot fi recunoscute după anumiţi biomarkeri: un număr redus de mutaţii în ADN-ul lor, lipsa expresiei proteinei PD-L1 sau prezenţa unor mutaţii în calea de semnalizare Wnt.
În urma administrării combinate a radioterapiei şi imunoterapiei, cercetătorii au constatat o transformare semnificativă a micro-mediului tumoral în cazul tumorilor „reci”, situate la distanţă de zona iradiată.
Dr. Anagnostou descrie acest proces ca pe o „încălzire” a tumorii, o tranziţie de la un context imunologic inert sau slab activ la un mediu inflamat, marcat de o activitate imună intensă şi de proliferarea atât a celulelor T nou formate, cât şi a celor deja existente.
Potrivit autorilor, aceste descoperiri indică cum radioterapia poate întări răspunsul imun sistemic antitumoral în cancerele pulmonare care în mod normal nu răspund la imunoterapie.
Împreună cu specialişti în oncologie de la Johns Hopkins şi experţi în imunoterapie, echipa a analizat pacienţii care au supravieţuit pe termen lung cu combinaţia de tratament şi a efectuat un test funcţional pentru a analiza comportamentul celulelor T proprii ale pacienţilor.
În culturi celulare, s-a confirmat că celulele T, provenite de la pacienţii trataţi cu această combinaţie de tratament, recunoşteau neoantigene asociate mutaţiilor specifice tumorii. În final, urmărind evoluţia pacienţilor din studiul clinic, echipa a observat că acei pacienţi cu tumori „reci” care s-au „încălzit” în urma radioterapiei au avut rezultate clinice mai bune decât cei care nu au primit radioterapie.
„Nu doar că am reuşit să surprindem efectul abscopal, dar am şi corelat răspunsul imun cu rezultatele clinice în tumori la care, în mod normal, nu ne-am fi aşteptat să vedem un răspuns la imunoterapie”, notează dr. Anagnostou.
Pe baza aceloraşi cohorte de pacienţi, echipa a început recent să studieze răspunsul la imunoterapie prin detectarea ADN-ului tumoral circulant (ADNct) în sânge, iar rezultatele au fost prezentate pe 28 aprilie la întâlnirea anuală a Asociaţiei Americane pentru Cercetarea Cancerului, desfăşurată la Chicago.
NOTĂ:
PD-1 (sau proteina 1 a morţii celulare programate), este o proteină situată pe suprafaţa celulelor T şi a altor celule imunitare. Rolul său principal este de a regla răspunsul imun, prevenind ca sistemul imunitar să atace celulele sănătoase ale corpului. Totuşi, celulele canceroase pot exploata PD-1 pentru a se sustrage atacului sistemului imunitar, ceea ce face ca blocarea căii PD-1 să fie o ţintă importantă în imunoterapia cancerului.
