Un studiu recent realizat de cercetătorii de la Stanford Medicine arată că înlocuirea unei părţi semnificative a celulelor imune din creier, numite microglii, cu celule sănătoase genetic poate încetini evoluţia bolilor neurodegenerative rare, precum Tay-Sachs şi Sandhoff, la şoareci. Noua metodă, care evită procedurile toxice şi riscul de respingere, a îmbunătăţit semnificativ supravieţuirea şi funcţiile motorii ale animalelor, oferind speranţe pentru dezvoltarea unor tratamente aplicabile şi la oameni.
Bolile Tay-Sachs şi Sandhoff sunt tulburări genetice care afectează creierul şi nu au tratament eficient, fiind de obicei fatale în primii ani de viaţă.
Oamenii de ştiinţă cred că înlocuirea celulelor afectate din creier cu unele sănătoase genetic ar putea încetini sau opri degenerarea neurală (degradarea sau pierderea funcţiei în orice tip de celule din sistemul nervos inclusiv neuroni, dar şi celule de susţinere, cum sunt microgliile sau astrocitele) ce provoacă simptomele.
Însă abordarea a întâmpinat probleme, precum integrarea slabă în creier a acestor celule şi reacţia de grefă contra gazdă, în care celulele transplantate atacă ţesutul sănătos.
Cercetătorii de la Stanford Medicine au dezvoltat acum o metodă de a înlocui mai mult de jumătate din celulele cele mai grav afectate, numite microglia, cu celule precursoare provenite de la donatori care nu sunt compatibili genetic.
Ei au testat noua abordare pe modele de şoareci cu o formă de boală Sandhoff. Intervenţia a prelungit durata de viaţă a animalelor şi a redus semnificativ simptomele comportamentale şi motorii. Dacă metoda va putea fi aplicată la oameni, ar putea reprezenta o opţiune terapeutică pentru aceste boli rare.
Pentru că nu este nevoie să fie folosite celulele proprii ale pacientului, terapia ar putea fi produsă ca un tratament „gata de utilizare”, disponibil mai rapid şi la un cost mai redus decât abordările de inginerie genetică personalizată.
„Folosind o succesiune specifică de paşi, am reuşit să obţinem o incorporare de aproape 100% a celulelor sănătoase din punct de vedere genetic în creierul şoarecilor, evitând atât respingerea, cât şi boala grefă contra gazdă, abordarea dovedindu-se mult mai bună decât cele anterioare. În plus, am fost uimiţi de cât de bine a funcţionat această terapie. Şoarecii au supravieţuit pe toată durata experimentului, şi-au îmbunătăţit funcţiile motorii şi au recăpătat comportamente normale, cum ar fi explorarea spaţiilor deschise. Diferenţa dintre animalele tratate şi cele de control a fost semnificativă”, a declarat dr. Marius Wernig, profesor de patologie la Stanford Medicine, citat într-un comunicat.
Bolile Tay-Sachs şi Sandhoff fac parte din categoria tulburărilor de stocare lizozomală, în care mutaţiile genetice afectează enzimele responsabile cu reciclarea proteinelor, carbohidraţilor şi lipidelor. Aceste molecule se acumulează la niveluri periculoase în celule dacă lizozomii nu funcţionează.
Deşi simptomele se datorează degenerării neuronilor, nivelurile enzimelor lizozomale în microglii sunt uneori de o mie de ori mai mari decât în neuroni, un aspect remarcat de cercetători.
Microgliile, celulele imunitare ale creierului implicate şi în eliminarea reziduurilor celulare, au nevoie de niveluri ridicate de enzime care descompun şi procesează aceste deşeuri, ceea ce i-a determinat pe cercetători să exploreze dacă restabilirea acestor enzime în microglii ar putea sprijini funcţia neuronilor.
În trecut, lipsa genei funcţionale în microglii era abordată prin transplant de celule stem hematopoietice, după eliminarea sistemului imunitar al pacientului, în speranţa că noile celule vor produce proteina lipsă.
Însă pătrunderea şi integrarea celulelor sănătoase în creier este un proces dificil, iar riscul de respingere sau de apariţie a bolii grefă contra gazdă rămâne ridicat.
în 2022, echipa dr. Wernig a demonstrat o metodă prin care aproape toate microgliile din creierul unui animal bolnav (aproximativ 90%) puteau fi înlocuite cu microglii noi, provenite din celule donate.
Pentru a reuşi acest lucru, cercetătorii au trebuit mai întâi să elimine sistemul imunitar al animalului şi să distrugă microgliile existente, astfel încât celulele donate să nu fie respinse şi să aibă „teren liber” pentru a se instala.
Această „eliminare” a celulelor şi a imunităţii se numeşte condiţionare şi implică tratamente agresive (toxice) pentru organism. În plus, pentru a evita reacţiile imune periculoase, donatorii de celule trebuiau să fie identici din punct de vedere genetic cu beneficiarii, ceea ce limitează mult aplicabilitatea metodei.
În studiul actual, procedura de transplant a fost concepută să acţioneze doar la nivelul creierului, fără a afecta întregul organism. Practic, în loc să refacă tot sistemul imunitar (cum se face la un transplant clasic de celule stem), cercetătorii au aplicat tratamente doar în zona creierului.
De exemplu, au folosit iradiere locală şi medicamente care elimină doar microgliile din creier, astfel încât să creeze spaţiu pentru celulele noi, dar să evite efectele toxice şi riscurile asociate unui tratament aplicat la tot corpul. Apoi au injectat direct în creier celule precursoare de microglii provenite de la donatori necompatibili genetic şi au administrat două medicamente pentru a bloca activarea celulelor imune ce ar fi putut distruge celulele donate.
Astfel, după opt luni de la transplant, peste 85% dintre microglii din creier proveneau din celulele donate, ceea ce arată o integrare eficientă şi de lungă durată.
Şoarecii netrataţi trăiau în medie 135 de zile, niciunul depăşind 155 de zile, pe când cei trataţi au ajuns până la 250 de zile. Deşi ulterior au dezvoltat paralizie la picioarele din spate, şi-au menţinut comportamente exploratorii şi o coordonare musculară mai bună.
Analiza a arătat că enzima lizozomală produsă de microgliile donate se regăsea şi în neuronii nativi, posibil pentru că microgliile o eliberau în spaţiul intercelular, de unde era preluată de neuroni.
Paşii utilizaţi - iradierea, medicamentele pentru eliminarea microgliilor şi prevenirea atacului imun - sunt deja folosiţi în alte tratamente, ceea ce face metoda promiţătoare pentru aplicare la oameni.
Studiul reuşeşte să depăşească trei obstacole majore: realizează un transplant eficient, limitat la creier, fără condiţionare toxică; permite utilizarea de celule necompatibile genetic, fără a fi nevoie de modificări genetice pentru producerea enzimei lipsă; şi evită atât respingerea, cât şi apariţia bolii grefă contra gazdă.
Terapia ar putea fi relevantă şi pentru boli neurodegenerative mai comune, precum Alzheimer sau Parkinson.
Cercetarea a fost finanţată de California Institute for Regenerative Medicine, German Research Foundation, New York Stem Cell Foundation, Robert J. Kleberg Jr. and Helen C. Kleberg Foundation şi Wu Tsai Neurosciences Institute.
Celulele microgliale transplantate (verde) se integrează în creierul unui şoarece după o procedură nouă de transplant specifică creierului, care ar putea ajuta la corectarea bolilor neurodegenerative ereditare. Credit: Laboratorului Wernig, Stanford Medicine, 6 august 2025
